Subscribe RSS
Mostrando entradas con la etiqueta bacterias. Mostrar todas las entradas
Mostrando entradas con la etiqueta bacterias. Mostrar todas las entradas

Por Lorena López-Galvis

Recientemente en Estados Unidos se reportó el primer caso de una paciente infectada con una cepa de Esclerichia coli que contenía el gen de resistencia al antibiótico colistin (mrc-1) [1], el antibiótico colistin se usa, hace cerca de 10 años, en casos de infecciones con bacterias de resistencia a múltiples antibióticos. El gen mrc-1 no es un gen común del genoma bacteriano, sino que está incluido en  un plásmido de la bacteria, y por medio de este plásmido  puede pasar horizontalmente a otras bacterias generando que la resistencia al antibiótico se multiplique rápidamente. Este tipo de evolución de la resistencia ha prendido las alarmas, ya que si la transferencia de los genes de resistencia o la evolución de estrategias de resistencia a antibióticos no se controla, las bacterias fácilmente pueden ganar la batalla.

La resistencia a antibióticos no es nueva, sin embargo las estrategias para el control de infecciones bacterianas se están quedando cortas, como lo muestra un informe de la Organización mundial de la Salud (OMS), en el cual reportan que la resistencia a antibióticos por los microorganismos es global [2]. Con la información enviada por los 129 países miembros, el reporte de la OMS informa que en enfermedades comunes de infección del tracto urinario, infecciones de sangre, neumonía e infecciones en heridas causadas por E. coli, Klebsiella pneumoniame y Staphylococcus aureous, estas bacterias pueden ser resistentes en mas de un 50% de los casos a los antibióticos disponibles en todas las regiones cubiertas por la OMS. Para enfermedades como gonorrea, diarrea y meningitis causadas por Streptococcus pneumoniae, Nontyphoidal salmonella, Shigella sps., Neisseria gonorrhoeal la resistencia reportada puede estar cerca al 25% de los casos en la mitad de las zonas de la OMS [2].

El uso indiscriminado de los antibióticos ha sido la principal causa de la generación de resistencia. En un estudio de evolución de resistencia a antibióticos en E. coli se encontró cómo el uso de altas dosis de antibióticos generan que otro tipo de bacterias adquieran cierto nivel de resistencia al antibiótico (“cross-resistance”) que cuando se evaluaron dosis menores del antibiótico y se evidenció también, que dosis altas de antibióticos generan un mayor número de mutaciones en genes involucrados en una misma ruta metabólica que cuando se usan dosis más bajas [3]. La generación de nuevas moléculas para combatir estas infecciones no ha sido exitosa, la mayoría de los antibióticos usados actualmente fueron descubiertos entre 1930 y 1960, solo 3 nuevas clases de antibióticos han sido liberadas al mercado desde entonces [4] y desde 2009 solo dos nuevos antibióticos pasaron las pruebas médicas [5] (Figura 1). Actualmente, hay resistencia a todos los antibióticos disponibles, y aunque se asume que la resistencia a cualquier antibiótico aparece 50 años después de su uso inicial, hay casos reportados en los que se encontró alguna bacteria resistente en un tiempo tan corto como un año [5] (Figura 1).
Figura 1. El número de nuevas moléculas antibióticas aprobadas por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) se ha reducido drásticamente en la última década, adaptado de [8]. La evolución de la resistencia a los antibióticos se ha desarrollado en lapsos de tiempo que van desde los 50 años hasta menos de 1 año, adaptado de [9].

Básicamente la investigación en nuevos compuestos con función de antibiótico se ha basado en generar cambios en la estructura química convencional del antibiótico y en la producción de moléculas semi-sintéticas para ampliar su espectro de uso y reducir la posibilidad de resistencia [4]. Nuevas fórmulas estructurales de antibióticos conocidos se han acumulado en librerías de compuestos nuevos, pero la evaluación de estas librerías para controlar diferentes bacterias no ha mostrado ser muy eficiente en la generación de antibióticos que puedan ser sometidos a pruebas médicas. Un estudio reciente mostró cómo conociendo la bacteria, el origen de la resistencia y la fisiología de esta, se pueden distinguir rutas metabólicas específicas y compuestos que afecten el crecimiento de la bacteria para encontrar nuevas fórmulas necesarias para casos críticos como el S. aureous que es resistente a todos los antibióticos disponibles, en este estudio  la compañía Merck probó 2.8 millones de moléculas con un éxito de 0.2% [6].  Pruebas de diferentes grupos de moléculas han mostrado como la evolución de la resistencia puede verse retrasada usando más de un antibiótico, debido a que las acciones de sinergia entre los dos compuestos pueden generar que la bacteria adquiera resistencia a una de las moléculas mientras sigue siendo sensible a otra, e inclusive puede revertirse el fenotipo resistente a uno sensible [7].

Es necesario el desarrollo de nuevas estrategias para controlar las infecciones bacterianas teniendo en cuenta tanto los factores que generan resistencia a los antibióticos y como ciertos criterios para generar nuevas moléculas (Figura 2). La resistencia a antibióticos puede ser combatida por medio de sistemas “inteligentes” de entrega del medicamento (aplicación local y no general) y combinación con otras moléculas (otros antibióticos, péptidos, adyuvantes). Sin embargo la investigación en este campo, aunque promisoria y con gran potencial, está mucho más retrasada que el exitoso desarrollo de resistencias en las bacterias, por lo tanto, mientras tanto, el uso consciente y apropiado de los antibióticos solo en los casos que es necesario es la mejor estrategia para nuestra defensa.
Figura 2. Diferentes componentes en la elaboración de una estrategia eficaz para controlar enfermedades bacterianas, adaptado de [5].


Referencias

[1]  McGann P, Snesrud E, Maybank R, Corey B, Ong AC, Clifford R, Hinkle M, Whitman T, Lesho E, Schaecher KE. 2016. Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. Antimicrob Agents Chem. AAC.01103-16. http://aac.asm.org/content/early/2016/05/25/AAC.01103-16.full.pdf+html

[2] WHO, 2014. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014.

[3] Oz T, Guvenek A, Yildiz S, Karaboga E, Tamer YT, Mumcuyan N, Ozan VB, Senturk GH, Cokol M, Yeh P, Toprak E. 2014. Strength of selection pressure is an important parameter contributing to the complexity of antibiotic resistance evolution. Mol Biol Evol. 31(9): 2387–2401. http://mbe.oxfordjournals.org/content/31/9/2387

[4] Pawlowski AC, Johnson JW, Wright GD. 2016. Evolving medicinal chemistry strategies in antibiotic discovery.  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0958166916301148

[5] Brooks BD, Brooks AE. 2014. Therapeutic strategies to combat antibiotic resistance. Adv Drug Deliv Rev. 78:14-27. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X1400235X

[6] Lee S. Wang H, Labroli M, Koseoglu S, Zuck P, Mayhood T, Gill C, Mann P, Sher X, Ha S, Yang S,  Mandal M, Yang C, Liang L, Tan Z, Tawa P, Hou Y, Kuvelkar R, Devito K, Wen X, Xiao J, Batchlett M, Balibar J, Liu J, Xiao J, Murgolo N, Garlisi C, Sheth P, Flattery A, Su J, Tan C, Roemer T . 2016. TarO-specific inhibitors of wall teichoic acid biosynthesis restore β-lactam efficacy against methicillin-resistant staphylococci. Science Translational Medicine: 329ra32. http://stm.sciencemag.org/content/8/329/329ra32

[7] Baym M, Stone LK, Kishony R. 2016.  Multidrug evolutionary strategies to reverse antibiotic resistance. Science 351(6268):aad3292.http://science.sciencemag.org/content/351/6268/aad3292

[8] Infectious Diseases Society of America (IDSA), Spellberg B, Blaser M, Guidos RJ, Boucher HW, Bradley JS, Eisenstein BI, Gerding D, Lynfield R, Reller LB, Rex J, Schwartz D, Septimus E, Tenover FC, Gilbert DN. 2011. Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives. Clin Infect Dis. 52 (suppl 5): S397-S428. http://cid.oxfordjournals.org/content/52/suppl_5/S397.full

[9] Bhatt D,  Kavitha M, Nisha C, Mahajan Y. Nanotechnology solutions to combat superbugs. 2013. Disponible en: http://www.nanowerk.com/spotlight/spotid=32188.php

Por Leonardo Galindo

La palabra clon causa en ocasiones consternación entre nosotros; clonar animales o personas son pensamientos que despiertan inquietudes éticas y morales profundas, y aunque para muchos la clonación parece ser algo creado en el ámbito científico, a muchos les asombraría saber que los clones han estado aquí desde la época en que se originó la vida.

¿Pero que es un clon realmente? En biología hablamos de organismos clonales cuando tenemos dos o más individuos genéticamente iguales, es decir cuya secuencia del genoma (todos los caracteres consecutivos que conforman su ADN), es la misma. Este es un evento que para muchos de nosotros es difícil imaginar, o algo que solo unos pocos se dedicarían a estudiar. Sin embargo, los clones no son entidades producidas exclusivamente en un laboratorio. De hecho los primeros organismos sobre la faz de la tierra, cuyos descendientes son aún hoy en día a mi parecer los seres vivos más exitosos, eran clones bacterianos. Las bacterias son organismos unicelulares cuyo material genético (ADN) no esta contenido en un núcleo. Estos organismos se reproducen comúnmente por un proceso conocido como fisión binaria (aunque existen otros procesos de reproducción que ocurren en menor medida), en el cual la célula madre crece y produce dos copias exactas del material genético, para finalmente dividirse en dos células, cada una de las cuales recibe una copia del ADN, dando como resultado dos organismos clonales de forma natural (este mecanismo de reproducción es también llamado asexual, pues los descendientes no tienen material genético de dos progenitores como ocurre en la reproducción sexual). La fisión binaria ocurre de forma exponencial, de modo que a partir de una bacteria miles de clones se crean al cabo de pocas horas.

Sin embargo, existe una contradicción evidente entre aquello que empieza como un clon pero no termina como tal. Incluso los organismos clonales dejan de serlo eventualmente debido a errores cometidos en la replicación del ADN (un tipo de mutación), previo a la división celular. Aunque al parecer las bacterias tienen tasas de mutación tan bajas como un cambio en 100 millones de bases (las bases son los caracteres que conforman el ADN) por cada generación, el hecho de que la multiplicación bacterial sea exponencial hace que estas tasas de mutación se incrementen de manera concordante [1]. A dichas mutaciones se suman las que surgen en consecuencia de las presiones ambientales; por ejemplo, cuando las bacterias son sometidas a medios en condiciones en las que nutrientes específicos son limitados, se genera una condición de estrés fisiológico que resulta en crecimiento reducido y tasas de mutación más altas de lo normal [2]. Como resultado, aunque luego de la primera fisión binaria los dos organismos son clonales, al cabo de unas horas ya es posible tener grupos de bacterias donde se puede encontrar un buen porcentaje de diferencia en los caracteres que conforman la información genética.

Estos cambios intrínsecos debido a los errores cometidos por los mecanismos encargados de la duplicación del material genético, junto a la recombinación y flujo de genes, han permitido que dependiendo de las presiones ambientales, ciertos organismos con ventajas reproductivas prevalezcan frente a otros. Experimentos en laboratorio indican que la alteración de las proteínas encargadas de la duplicación del material genético, producen tasas de mutación más altas de lo normal, que alteran las características fenotípicas y fisiológicas de los mutantes [3]; por lo tanto, las bacterias con tasas de mutación diferente pueden tener una ventaja de crecimiento, mostrando que la diversificación puede ser útil a la hora de un estrés externo, pues ciertas poblaciones pueden finalmente tener una ventaja reproductiva ante condiciones cambiantes. Este fenómeno ocurre así mismo en poblaciones naturales en donde las mutaciones producidas a medida que las bacterias se duplican, generan individuos con características de crecimiento divergentes, lo cual resulta ventajoso a la hora de encontrarse con ambientes así mismo distintos [4]. A pesar de que en ocasiones las tasas de mutación altas pueden ser favorables ante un cambio ambiental, un incremento desproporcionado pueden empezar a introducir cambios que alteren procesos fundamentales, generando incluso la muerte de la colonia [5]. Aunque las poblaciones bacterianas pueden cambiar sus tasas de mutaciones debido a las influencias externas, propiciando niveles de estabilidad variables [6], esto no quiere decir que el ambiente moldee la evolución bacteriana de manera direccionada, pues los cambios en las tasas de mutación son en general una respuesta de estrés fisiológico, que generan mutaciones en el ADN mas o menos aleatorias, de las cuales algunas pueden ser favorables para enfrentar una condición ambiental determinada.

Posiblemente uno de los ejemplos más claros de la existencia de este hecho es la resistencia a antibióticos generada por ciertas bacterias patogénicas. Cuando una persona tiene una infección bacteriana los doctores usan en ocasiones antibióticos para acabar con la enfermedad. Sin embargo, al mismo tiempo que nosotros tratamos de combatir la infección con medicinas, las bacterias también se están reproduciendo e introduciendo pequeños cambios en el genoma en cada ciclo de replicación, o poseen genes de resistencia a ciertas sustancias antimicrobianas. Tanto la posesión de genes resistentes como la introducción de mutaciones, permiten la supervivencia de algunas bacterias, lo cual resulta eliminación de las bacterias no resistentes. Como las únicas bacterias restantes son las resistentes, ellas pueden ahora multiplicarse y ocupar el lugar de las eliminadas creando una nueva población de bacterias predominantemente resistentes.

Las bacterias nos son más que un ejemplo, pero probablemente uno muy evidente, de la evolución de los organismos en nuestro planeta y de como los cambios en la diversidad genética de los organismos permiten a algunos acoplarse mejor a las condiciones cambiantes del ambiente. Todo ser viviente en la tierra se ha originado a partir de los cambios desde ese primer organismo unicelular durante millones de años. Al parecer el primer experimento de un ser viviente fue el más exitoso, pues no solo fue el punto de partida para todo los organismos que existen hoy en día, sino que aún son los organismos mas abundantes y diversos sobre la faz de la tierra.

Suena contradictoria la idea de que la vida surgió a partir de clones, dado que difícilmente podremos identificar si no observamos detalladamente. A pesar de sus tasas de mutación, las bacterias son el ejemplo más simple de los clones naturales y su historia y procesos básicos se repiten una y otra vez en todos los organismos sobre nuestro planeta.


Referencias

[1]Pray, L. (2008). "DNA replication and causes of mutation." Nature Education 1(1).

[2]Ferenci, T. (2008). Bacterial physiology, regulation and mutational adaptation in a chemostat environment. Advances in Microbial Physiology, Vol 53. San Diego, Elsevier Academic Press Inc. 53: 169-+.

[3]Loh, E., J. J. Salk, et al. (2010). "Optimization of DNA polymerase mutation rates during bacterial evolution." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107(3): 1154-1159.

[4]Roth, J. R., E. Kugelberg, et al. (2006). "Origin of mutations under selection: The adaptive mutation controversy." Annual Review of Microbiology 60: 477-501.

[5]Denamur, E. and I. Matic (2006). "Evolution of mutation rates in bacteria." Molecular Microbiology 60(4): 820-827.

[6]Kivisaar, M. (2003). "Stationary phase mutagenesis: mechanisms that accelerate adaptation of microbial populations under environmental stress." Environmental Microbiology 5(10): 814-827.