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Por Lorena López-Galvis

Recientemente en Estados Unidos se reportó el primer caso de una paciente infectada con una cepa de Esclerichia coli que contenía el gen de resistencia al antibiótico colistin (mrc-1) [1], el antibiótico colistin se usa, hace cerca de 10 años, en casos de infecciones con bacterias de resistencia a múltiples antibióticos. El gen mrc-1 no es un gen común del genoma bacteriano, sino que está incluido en  un plásmido de la bacteria, y por medio de este plásmido  puede pasar horizontalmente a otras bacterias generando que la resistencia al antibiótico se multiplique rápidamente. Este tipo de evolución de la resistencia ha prendido las alarmas, ya que si la transferencia de los genes de resistencia o la evolución de estrategias de resistencia a antibióticos no se controla, las bacterias fácilmente pueden ganar la batalla.

La resistencia a antibióticos no es nueva, sin embargo las estrategias para el control de infecciones bacterianas se están quedando cortas, como lo muestra un informe de la Organización mundial de la Salud (OMS), en el cual reportan que la resistencia a antibióticos por los microorganismos es global [2]. Con la información enviada por los 129 países miembros, el reporte de la OMS informa que en enfermedades comunes de infección del tracto urinario, infecciones de sangre, neumonía e infecciones en heridas causadas por E. coli, Klebsiella pneumoniame y Staphylococcus aureous, estas bacterias pueden ser resistentes en mas de un 50% de los casos a los antibióticos disponibles en todas las regiones cubiertas por la OMS. Para enfermedades como gonorrea, diarrea y meningitis causadas por Streptococcus pneumoniae, Nontyphoidal salmonella, Shigella sps., Neisseria gonorrhoeal la resistencia reportada puede estar cerca al 25% de los casos en la mitad de las zonas de la OMS [2].

El uso indiscriminado de los antibióticos ha sido la principal causa de la generación de resistencia. En un estudio de evolución de resistencia a antibióticos en E. coli se encontró cómo el uso de altas dosis de antibióticos generan que otro tipo de bacterias adquieran cierto nivel de resistencia al antibiótico (“cross-resistance”) que cuando se evaluaron dosis menores del antibiótico y se evidenció también, que dosis altas de antibióticos generan un mayor número de mutaciones en genes involucrados en una misma ruta metabólica que cuando se usan dosis más bajas [3]. La generación de nuevas moléculas para combatir estas infecciones no ha sido exitosa, la mayoría de los antibióticos usados actualmente fueron descubiertos entre 1930 y 1960, solo 3 nuevas clases de antibióticos han sido liberadas al mercado desde entonces [4] y desde 2009 solo dos nuevos antibióticos pasaron las pruebas médicas [5] (Figura 1). Actualmente, hay resistencia a todos los antibióticos disponibles, y aunque se asume que la resistencia a cualquier antibiótico aparece 50 años después de su uso inicial, hay casos reportados en los que se encontró alguna bacteria resistente en un tiempo tan corto como un año [5] (Figura 1).
Figura 1. El número de nuevas moléculas antibióticas aprobadas por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) se ha reducido drásticamente en la última década, adaptado de [8]. La evolución de la resistencia a los antibióticos se ha desarrollado en lapsos de tiempo que van desde los 50 años hasta menos de 1 año, adaptado de [9].

Básicamente la investigación en nuevos compuestos con función de antibiótico se ha basado en generar cambios en la estructura química convencional del antibiótico y en la producción de moléculas semi-sintéticas para ampliar su espectro de uso y reducir la posibilidad de resistencia [4]. Nuevas fórmulas estructurales de antibióticos conocidos se han acumulado en librerías de compuestos nuevos, pero la evaluación de estas librerías para controlar diferentes bacterias no ha mostrado ser muy eficiente en la generación de antibióticos que puedan ser sometidos a pruebas médicas. Un estudio reciente mostró cómo conociendo la bacteria, el origen de la resistencia y la fisiología de esta, se pueden distinguir rutas metabólicas específicas y compuestos que afecten el crecimiento de la bacteria para encontrar nuevas fórmulas necesarias para casos críticos como el S. aureous que es resistente a todos los antibióticos disponibles, en este estudio  la compañía Merck probó 2.8 millones de moléculas con un éxito de 0.2% [6].  Pruebas de diferentes grupos de moléculas han mostrado como la evolución de la resistencia puede verse retrasada usando más de un antibiótico, debido a que las acciones de sinergia entre los dos compuestos pueden generar que la bacteria adquiera resistencia a una de las moléculas mientras sigue siendo sensible a otra, e inclusive puede revertirse el fenotipo resistente a uno sensible [7].

Es necesario el desarrollo de nuevas estrategias para controlar las infecciones bacterianas teniendo en cuenta tanto los factores que generan resistencia a los antibióticos y como ciertos criterios para generar nuevas moléculas (Figura 2). La resistencia a antibióticos puede ser combatida por medio de sistemas “inteligentes” de entrega del medicamento (aplicación local y no general) y combinación con otras moléculas (otros antibióticos, péptidos, adyuvantes). Sin embargo la investigación en este campo, aunque promisoria y con gran potencial, está mucho más retrasada que el exitoso desarrollo de resistencias en las bacterias, por lo tanto, mientras tanto, el uso consciente y apropiado de los antibióticos solo en los casos que es necesario es la mejor estrategia para nuestra defensa.
Figura 2. Diferentes componentes en la elaboración de una estrategia eficaz para controlar enfermedades bacterianas, adaptado de [5].


Referencias

[1]  McGann P, Snesrud E, Maybank R, Corey B, Ong AC, Clifford R, Hinkle M, Whitman T, Lesho E, Schaecher KE. 2016. Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. Antimicrob Agents Chem. AAC.01103-16. http://aac.asm.org/content/early/2016/05/25/AAC.01103-16.full.pdf+html

[2] WHO, 2014. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014.

[3] Oz T, Guvenek A, Yildiz S, Karaboga E, Tamer YT, Mumcuyan N, Ozan VB, Senturk GH, Cokol M, Yeh P, Toprak E. 2014. Strength of selection pressure is an important parameter contributing to the complexity of antibiotic resistance evolution. Mol Biol Evol. 31(9): 2387–2401. http://mbe.oxfordjournals.org/content/31/9/2387

[4] Pawlowski AC, Johnson JW, Wright GD. 2016. Evolving medicinal chemistry strategies in antibiotic discovery.  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0958166916301148

[5] Brooks BD, Brooks AE. 2014. Therapeutic strategies to combat antibiotic resistance. Adv Drug Deliv Rev. 78:14-27. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X1400235X

[6] Lee S. Wang H, Labroli M, Koseoglu S, Zuck P, Mayhood T, Gill C, Mann P, Sher X, Ha S, Yang S,  Mandal M, Yang C, Liang L, Tan Z, Tawa P, Hou Y, Kuvelkar R, Devito K, Wen X, Xiao J, Batchlett M, Balibar J, Liu J, Xiao J, Murgolo N, Garlisi C, Sheth P, Flattery A, Su J, Tan C, Roemer T . 2016. TarO-specific inhibitors of wall teichoic acid biosynthesis restore β-lactam efficacy against methicillin-resistant staphylococci. Science Translational Medicine: 329ra32. http://stm.sciencemag.org/content/8/329/329ra32

[7] Baym M, Stone LK, Kishony R. 2016.  Multidrug evolutionary strategies to reverse antibiotic resistance. Science 351(6268):aad3292.http://science.sciencemag.org/content/351/6268/aad3292

[8] Infectious Diseases Society of America (IDSA), Spellberg B, Blaser M, Guidos RJ, Boucher HW, Bradley JS, Eisenstein BI, Gerding D, Lynfield R, Reller LB, Rex J, Schwartz D, Septimus E, Tenover FC, Gilbert DN. 2011. Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives. Clin Infect Dis. 52 (suppl 5): S397-S428. http://cid.oxfordjournals.org/content/52/suppl_5/S397.full

[9] Bhatt D,  Kavitha M, Nisha C, Mahajan Y. Nanotechnology solutions to combat superbugs. 2013. Disponible en: http://www.nanowerk.com/spotlight/spotid=32188.php