Por
Lorena López-Galvis
Recientemente en
Estados Unidos se reportó el primer caso de una paciente infectada con una cepa
de Esclerichia coli que contenía el
gen de resistencia al antibiótico colistin (mrc-1)
[1], el antibiótico colistin se usa, hace cerca de 10 años, en casos de
infecciones con bacterias de resistencia a múltiples antibióticos. El gen mrc-1 no es un gen común del genoma
bacteriano, sino que está incluido en un
plásmido de la bacteria, y por medio de este plásmido puede pasar horizontalmente a otras bacterias
generando que la resistencia al antibiótico se multiplique rápidamente. Este
tipo de evolución de la resistencia ha prendido las alarmas, ya que si la
transferencia de los genes de resistencia o la evolución de estrategias de
resistencia a antibióticos no se controla, las bacterias fácilmente pueden
ganar la batalla.
La resistencia a
antibióticos no es nueva, sin embargo las estrategias para el control de
infecciones bacterianas se están quedando cortas, como lo muestra un informe de
la Organización mundial de la Salud (OMS), en el cual reportan que la
resistencia a antibióticos por los microorganismos es global [2]. Con la
información enviada por los 129 países miembros, el reporte de la OMS informa que
en enfermedades comunes de infección del tracto urinario, infecciones de
sangre, neumonía e infecciones en heridas causadas por E. coli, Klebsiella pneumoniame y Staphylococcus aureous,
estas bacterias pueden ser resistentes en mas de un 50% de los casos a los
antibióticos disponibles en todas las regiones cubiertas por la OMS. Para
enfermedades como gonorrea, diarrea y meningitis causadas por Streptococcus pneumoniae, Nontyphoidal salmonella, Shigella sps., Neisseria gonorrhoeal la resistencia reportada
puede estar cerca al 25% de los casos en la mitad de las zonas de la OMS [2].
El uso
indiscriminado de los antibióticos ha sido la principal causa de la generación
de resistencia. En un estudio de evolución de resistencia a antibióticos en E. coli se encontró cómo el uso de altas
dosis de antibióticos generan que otro tipo de bacterias adquieran cierto nivel
de resistencia al antibiótico (“cross-resistance”) que cuando se evaluaron dosis
menores del antibiótico y se evidenció también, que dosis altas de antibióticos
generan un mayor número de mutaciones en genes involucrados en una misma ruta metabólica
que cuando se usan dosis más bajas [3]. La generación de nuevas moléculas para
combatir estas infecciones no ha sido exitosa, la mayoría de los antibióticos
usados actualmente fueron descubiertos entre 1930 y 1960, solo 3 nuevas clases
de antibióticos han sido liberadas al mercado desde entonces [4] y desde 2009 solo
dos nuevos antibióticos pasaron las pruebas médicas [5] (Figura 1). Actualmente, hay resistencia a
todos los antibióticos disponibles, y aunque se asume que la resistencia a
cualquier antibiótico aparece 50 años después de su uso inicial, hay casos
reportados en los que se encontró alguna bacteria resistente en un tiempo tan
corto como un año [5] (Figura 1).
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Figura 1. El número de nuevas
moléculas antibióticas aprobadas por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos
de Estados Unidos) se ha reducido drásticamente en la última década, adaptado
de [8]. La evolución de la resistencia a los antibióticos se ha desarrollado en
lapsos de tiempo que van desde los 50 años hasta menos de 1 año, adaptado de
[9].
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Básicamente la investigación en nuevos compuestos con función de antibiótico se ha basado en generar cambios en la estructura química convencional del antibiótico y en la producción de moléculas semi-sintéticas para ampliar su espectro de uso y reducir la posibilidad de resistencia [4]. Nuevas fórmulas estructurales de antibióticos conocidos se han acumulado en librerías de compuestos nuevos, pero la evaluación de estas librerías para controlar diferentes bacterias no ha mostrado ser muy eficiente en la generación de antibióticos que puedan ser sometidos a pruebas médicas. Un estudio reciente mostró cómo conociendo la bacteria, el origen de la resistencia y la fisiología de esta, se pueden distinguir rutas metabólicas específicas y compuestos que afecten el crecimiento de la bacteria para encontrar nuevas fórmulas necesarias para casos críticos como el S. aureous que es resistente a todos los antibióticos disponibles, en este estudio la compañía Merck probó 2.8 millones de moléculas con un éxito de 0.2% [6]. Pruebas de diferentes grupos de moléculas han mostrado como la evolución de la resistencia puede verse retrasada usando más de un antibiótico, debido a que las acciones de sinergia entre los dos compuestos pueden generar que la bacteria adquiera resistencia a una de las moléculas mientras sigue siendo sensible a otra, e inclusive puede revertirse el fenotipo resistente a uno sensible [7].
Es necesario el desarrollo de nuevas estrategias para controlar las infecciones bacterianas teniendo en cuenta tanto los factores que generan resistencia a los antibióticos y como ciertos criterios para generar nuevas moléculas (Figura 2). La resistencia a antibióticos puede ser combatida por medio de sistemas “inteligentes” de entrega del medicamento (aplicación local y no general) y combinación con otras moléculas (otros antibióticos, péptidos, adyuvantes). Sin embargo la investigación en este campo, aunque promisoria y con gran potencial, está mucho más retrasada que el exitoso desarrollo de resistencias en las bacterias, por lo tanto, mientras tanto, el uso consciente y apropiado de los antibióticos solo en los casos que es necesario es la mejor estrategia para nuestra defensa.
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Figura 2. Diferentes componentes
en la elaboración de una estrategia eficaz para controlar enfermedades
bacterianas, adaptado de [5].
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Referencias
[1]
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2016. Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a
Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1
in the USA. Antimicrob Agents Chem. AAC.01103-16. http://aac.asm.org/content/early/2016/05/25/AAC.01103-16.full.pdf+html
[2] WHO, 2014. Antimicrobial resistance: global report on surveillance
2014.
[3] Oz T, Guvenek A, Yildiz S, Karaboga E, Tamer YT, Mumcuyan N, Ozan
VB, Senturk GH, Cokol M, Yeh P, Toprak E. 2014. Strength of selection pressure
is an important parameter contributing to the complexity of antibiotic
resistance evolution. Mol Biol Evol. 31(9): 2387–2401. http://mbe.oxfordjournals.org/content/31/9/2387
[4] Pawlowski AC, Johnson JW, Wright GD. 2016. Evolving medicinal
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[5] Brooks BD, Brooks AE. 2014. Therapeutic strategies to combat
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[6] Lee S. Wang H, Labroli M, Koseoglu S, Zuck P, Mayhood T, Gill C,
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Batchlett M, Balibar J, Liu J, Xiao J, Murgolo N, Garlisi C, Sheth P, Flattery
A, Su J, Tan C, Roemer T . 2016. TarO-specific inhibitors of wall teichoic acid
biosynthesis restore β-lactam efficacy against methicillin-resistant
staphylococci. Science Translational Medicine: 329ra32. http://stm.sciencemag.org/content/8/329/329ra32
[7] Baym M, Stone LK, Kishony R. 2016.
Multidrug evolutionary strategies to
reverse antibiotic resistance. Science 351(6268):aad3292.http://science.sciencemag.org/content/351/6268/aad3292
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Reller LB, Rex J, Schwartz D, Septimus E, Tenover FC, Gilbert DN. 2011. Combating
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Dis. 52 (suppl 5): S397-S428. http://cid.oxfordjournals.org/content/52/suppl_5/S397.full
[9] Bhatt D, Kavitha M, Nisha C, Mahajan
Y. Nanotechnology solutions to combat superbugs. 2013. Disponible
en: http://www.nanowerk.com/spotlight/spotid=32188.php
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