BIOGENIC Biólogos Genetistas Colombianos

Por Lorena López-Galvis

Recientemente en Estados Unidos se reportó el primer caso de una paciente infectada con una cepa de Esclerichia coli que contenía el gen de resistencia al antibiótico colistin (mrc-1) [1], el antibiótico colistin se usa, hace cerca de 10 años, en casos de infecciones con bacterias de resistencia a múltiples antibióticos. El gen mrc-1 no es un gen común del genoma bacteriano, sino que está incluido en  un plásmido de la bacteria, y por medio de este plásmido  puede pasar horizontalmente a otras bacterias generando que la resistencia al antibiótico se multiplique rápidamente. Este tipo de evolución de la resistencia ha prendido las alarmas, ya que si la transferencia de los genes de resistencia o la evolución de estrategias de resistencia a antibióticos no se controla, las bacterias fácilmente pueden ganar la batalla.

La resistencia a antibióticos no es nueva, sin embargo las estrategias para el control de infecciones bacterianas se están quedando cortas, como lo muestra un informe de la Organización mundial de la Salud (OMS), en el cual reportan que la resistencia a antibióticos por los microorganismos es global [2]. Con la información enviada por los 129 países miembros, el reporte de la OMS informa que en enfermedades comunes de infección del tracto urinario, infecciones de sangre, neumonía e infecciones en heridas causadas por E. coli, Klebsiella pneumoniame y Staphylococcus aureous, estas bacterias pueden ser resistentes en mas de un 50% de los casos a los antibióticos disponibles en todas las regiones cubiertas por la OMS. Para enfermedades como gonorrea, diarrea y meningitis causadas por Streptococcus pneumoniae, Nontyphoidal salmonella, Shigella sps., Neisseria gonorrhoeal la resistencia reportada puede estar cerca al 25% de los casos en la mitad de las zonas de la OMS [2].

El uso indiscriminado de los antibióticos ha sido la principal causa de la generación de resistencia. En un estudio de evolución de resistencia a antibióticos en E. coli se encontró cómo el uso de altas dosis de antibióticos generan que otro tipo de bacterias adquieran cierto nivel de resistencia al antibiótico (“cross-resistance”) que cuando se evaluaron dosis menores del antibiótico y se evidenció también, que dosis altas de antibióticos generan un mayor número de mutaciones en genes involucrados en una misma ruta metabólica que cuando se usan dosis más bajas [3]. La generación de nuevas moléculas para combatir estas infecciones no ha sido exitosa, la mayoría de los antibióticos usados actualmente fueron descubiertos entre 1930 y 1960, solo 3 nuevas clases de antibióticos han sido liberadas al mercado desde entonces [4] y desde 2009 solo dos nuevos antibióticos pasaron las pruebas médicas [5] (Figura 1). Actualmente, hay resistencia a todos los antibióticos disponibles, y aunque se asume que la resistencia a cualquier antibiótico aparece 50 años después de su uso inicial, hay casos reportados en los que se encontró alguna bacteria resistente en un tiempo tan corto como un año [5] (Figura 1).

Básicamente la investigación en nuevos compuestos con función de antibiótico se ha basado en generar cambios en la estructura química convencional del antibiótico y en la producción de moléculas semi-sintéticas para ampliar su espectro de uso y reducir la posibilidad de resistencia [4]. Nuevas fórmulas estructurales de antibióticos conocidos se han acumulado en librerías de compuestos nuevos, pero la evaluación de estas librerías para controlar diferentes bacterias no ha mostrado ser muy eficiente en la generación de antibióticos que puedan ser sometidos a pruebas médicas. Un estudio reciente mostró cómo conociendo la bacteria, el origen de la resistencia y la fisiología de esta, se pueden distinguir rutas metabólicas específicas y compuestos que afecten el crecimiento de la bacteria para encontrar nuevas fórmulas necesarias para casos críticos como el S. aureous que es resistente a todos los antibióticos disponibles, en este estudio  la compañía Merck probó 2.8 millones de moléculas con un éxito de 0.2% [6].  Pruebas de diferentes grupos de moléculas han mostrado como la evolución de la resistencia puede verse retrasada usando más de un antibiótico, debido a que las acciones de sinergia entre los dos compuestos pueden generar que la bacteria adquiera resistencia a una de las moléculas mientras sigue siendo sensible a otra, e inclusive puede revertirse el fenotipo resistente a uno sensible [7].

Es necesario el desarrollo de nuevas estrategias para controlar las infecciones bacterianas teniendo en cuenta tanto los factores que generan resistencia a los antibióticos y como ciertos criterios para generar nuevas moléculas (Figura 2). La resistencia a antibióticos puede ser combatida por medio de sistemas “inteligentes” de entrega del medicamento (aplicación local y no general) y combinación con otras moléculas (otros antibióticos, péptidos, adyuvantes). Sin embargo la investigación en este campo, aunque promisoria y con gran potencial, está mucho más retrasada que el exitoso desarrollo de resistencias en las bacterias, por lo tanto, mientras tanto, el uso consciente y apropiado de los antibióticos solo en los casos que es necesario es la mejor estrategia para nuestra defensa.

Referencias

[1]  McGann P, Snesrud E, Maybank R, Corey B, Ong AC, Clifford R, Hinkle M, Whitman T, Lesho E, Schaecher KE. 2016. Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. Antimicrob Agents Chem. AAC.01103-16. http://aac.asm.org/content/early/2016/05/25/AAC.01103-16.full.pdf+html

[2] WHO, 2014. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014.

[3] Oz T, Guvenek A, Yildiz S, Karaboga E, Tamer YT, Mumcuyan N, Ozan VB, Senturk GH, Cokol M, Yeh P, Toprak E. 2014. Strength of selection pressure is an important parameter contributing to the complexity of antibiotic resistance evolution. Mol Biol Evol. 31(9): 2387–2401. http://mbe.oxfordjournals.org/content/31/9/2387

[4] Pawlowski AC, Johnson JW, Wright GD. 2016. Evolving medicinal chemistry strategies in antibiotic discovery.  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0958166916301148

[5] Brooks BD, Brooks AE. 2014. Therapeutic strategies to combat antibiotic resistance. Adv Drug Deliv Rev. 78:14-27. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X1400235X

[6] Lee S. Wang H, Labroli M, Koseoglu S, Zuck P, Mayhood T, Gill C, Mann P, Sher X, Ha S, Yang S,  Mandal M, Yang C, Liang L, Tan Z, Tawa P, Hou Y, Kuvelkar R, Devito K, Wen X, Xiao J, Batchlett M, Balibar J, Liu J, Xiao J, Murgolo N, Garlisi C, Sheth P, Flattery A, Su J, Tan C, Roemer T . 2016. TarO-specific inhibitors of wall teichoic acid biosynthesis restore β-lactam efficacy against methicillin-resistant staphylococci. Science Translational Medicine: 329ra32. http://stm.sciencemag.org/content/8/329/329ra32

[7] Baym M, Stone LK, Kishony R. 2016.  Multidrug evolutionary strategies to reverse antibiotic resistance. Science 351(6268):aad3292.http://science.sciencemag.org/content/351/6268/aad3292

[8] Infectious Diseases Society of America (IDSA), Spellberg B, Blaser M, Guidos RJ, Boucher HW, Bradley JS, Eisenstein BI, Gerding D, Lynfield R, Reller LB, Rex J, Schwartz D, Septimus E, Tenover FC, Gilbert DN. 2011. Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives. Clin Infect Dis. 52 (suppl 5): S397-S428. http://cid.oxfordjournals.org/content/52/suppl_5/S397.full

[9] Bhatt D,  Kavitha M, Nisha C, Mahajan Y. Nanotechnology solutions to combat superbugs. 2013. Disponible en: http://www.nanowerk.com/spotlight/spotid=32188.php

Por Mauricio Quimbaya

Cuenta la leyenda que la condesa húngara Isabel Bathory se bañaba en sangre de doncella para perpetuar su belleza y alejarse de la muerte, cuando en su época (siglo XVII), llegar a los 50 años  ya significaba lograr la ancianidad. De la misma manera, los libros de historia ilustran a la reina Cleopatra bañándose en leche de cabra para mantener la lozanía de su piel. La lucha contra el envejecimiento ha sido una obsesión tan antigua como la misma humanidad y la búsqueda de la fuente de la eterna juventud ha sido un devenir constante, incluso ahora, en la contemporaneidad.

Mi madre suele decir que lo único seguro cuando nacemos, es que algún día vamos a morir y aunque no es un pensamiento muy optimista, es una realidad biológica irrefutable. En ese sentido la muerte y el proceso que la precede, es decir, el envejecimiento es un destino, un punto final al que llegaremos todos y cada uno de los organismos que habitamos este planeta. Pero, ¿qué es envejecer?

Somos máquinas biológicas. Nuestras células funcionan como diminutos engranajes acompasados que controlan y coordinan cada una de nuestras funciones vitales durante toda nuestra existencia. Como cualquier máquina, las células se desgastan y deterioran, su metabolismo se hace más lento, suceden errores que dejan de detectarse y por lo tanto de repararse y el proceso de división celular, del cual depende el reemplazo sistemático de nuestros tejidos, cesa. Y aunque todo esto suceda en el mundo microscópico celular, las consecuencias del proceso de envejecimiento son sistémicas y se evidencian en nuestro universo macroscópico.   Encanecemos, se nos cae el pelo, la piel se arruga, nos hacemos más lentos, olvidamos más cosas y nos hacemos más proclives a sufrir enfermedades típicas del envejecimiento como el párkinson, el alzhéimer, la diabetes y el cáncer. El proceso de envejecimiento, está enmarcado dentro de un programa biológico que ocurre inefablemente, es decir, es un destino. Cuando hablamos de una célula que envejece, hablamos de una célula senescente y en organismos complejos como nosotros, la senescencia celular, íntimamente ligada con el proceso de envejecimiento, sólo empezó a ser entendida hace unos años.

A inicios del presente siglo, el equipo de trabajo dirigido por la doctora Elizabeth Blackburn, descubrió que a medida que las células senescen y dejan de dividirse, una enzima particular, conocida como telomerasa y que es fundamental para los procesos de división celular, pierde eficacia hasta que deja de producirse (McEachern, Underwood, & Blackburn, 2002). Sí la telomerasa no existiera, debido a la estructura del ADN, su empaquetamiento en unidades discretas denominadas cromosomas, y al proceso de división celular per sé, cada vez que nuestras células se dividieran, la porción final de los cromosomas, conocida como telómeros quedaría sin ser copiada y por lo tanto, con cada ciclo de división se perdería información genética. Para evitar esto, las células producen esta enzima, la cual evita la erosión de los telómeros en el proceso de división celular y por lo tanto la pérdida de información genética.

El equipo de la doctora Blackburn logró manipular experimentalmente células senescentes y por medio de la inducción de la telomerasa en dichas células, lograron no solo reiniciar el proceso de división celular, sino que también, lograron revertir ciertas características típicas de las células senescentes (Nautiyal, DeRisi, & Blackburn, 2002). ¡Eureka!, por primera vez, un equipo de científicos habían logrado revertir el proceso de envejecimiento, por lo menos, en un manojo de células. Experimentos posteriores en ratones, utilizando la misma enzima telomerasa, comprobarían que el uso de esta enzima lograba extender no solo la vida de los ratones, sino que también, la calidad de vida era mejor, es decir, no solamente vivían más, sino que eran más activos, más sanos y resolvían más fácilmente laberintos. La Doctora Blackburn, recibiría el premio nobel de medicina en el año 2009 por sus contribuciones al entendimiento del proceso de envejecimiento https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/blackburn-lecture.html).

Pero nuevos paradigmas científicos indican que el envejecimiento también puede ser entendido como una enfermedad, es decir, si ciertas dolencias son típicas del proceso de envejecimiento, si atacamos dichas dolencias, entonces, aunque sea de una manera indirecta, estaremos obrando sobre el proceso de envejecimiento. Por lo menos, esa fue la perspectiva de la doctora María Blasco, expupila de Blackburn, quien ha utilizado la enzima telomerasa para atacar distintas enfermedades típicas del envejecimiento. La doctora María Blasco empezó investigando qué pasa con la telomerasa en células tumorales y encontró que las células cancerígenas, las cuales tienen un proceso de división descontrolada, tienen una telomerasa hiperactiva, lo que la llevo a pensar que la inhibición de esta enzima en procesos carcinogénicos podría tener un efecto anti-proliferativo y por lo tanto perjudicial para las células tumorales (Li et al., 2004; Nosrati et al., 2004). Lo pudo comprobar y demostró que en ratones modificados genéticamente, diseñados para reproducir los procesos tumorales típicos de la carcinogénesis, la inhibición de la expresión de la telomerasa, retrasa y en ocasiones inhibe el desarrollo de la enfermedad (Blasco, 2003).

Recientemente, el equipo investigativo de la doctora Blasco ha demostrado que la expresión de la telomerasa en células cardiacas de ratón, ayuda a mitigar los efectos de un infarto ya que induce la división celular en los cardiomiocitos, ayudando a reparar el daño celular ocasionado por la falla cardiaca (Bar et al., 2014). De la misma manera, el equipo de la doctora Blasco, está investigando los efectos del uso de la telomerasa en modelos murinos que tratan de reproducir las condiciones típicas de enfermedades neurodegenerativas como el párkinson y el alzhéimer (Bar & Blasco, 2016). Su objetivo final es el de comprobar que un ataque directo hacia las enfermedades típicas de la vejez, es un ataque al proceso de envejecimiento como tal. Si bien las investigaciones de Blackbourn y Blasco no buscan impedir la llegada a nuestro destino final, la muerte, si buscan mejorar la calidad de vida en el proceso que la precede, el envejecimiento, tratando de extender nuestros días sobre la tierra de una manera más sosegada e independiente, es decir, no sólo vivir más, sino también, vivir mejor.

No sé si Isabel Bathory hubiera reemplazado sus baños de sangre por un baño de espuma con telomerasa, pero por lo que a mí respecta, creo que la longevidad más que un logro, es una responsabilidad, pues de nada sirve vivir ciento cincuenta años, si no sabemos qué hacer con la vida que se nos da. Nuestra especie tiene aproximadamente doscientos mil años, aún es una especie joven, pero…¿qué hemos aprendido en ese tiempo?

Referencias