BIOGENIC Biólogos Genetistas Colombianos

Por Lorena López

¿Que tal si hoy tuvieras la oportunidad de saber si probablemente en unos años, desarrollarás ciertas enfermedades, y que tal si ahora sabiéndolo, pudieras ser tratado médicamente de una manera adecuada para reducir, bien sea, el riesgo de tenerla o las consecuencias de sufrirla?. Y ¿que tal si se pudiera diagnosticar la probabilidad de que dichas enfermedades pasarán a tus hijos?, ¿accederías a dicho tipo de tecnología?. En este articulo exploraremos los avances tecnológicos que han permitido ver un futuro más prometedor en el diagnostico y manejo de enfermedades explorando el genoma de un individuo o de un grupo de personas que comparte la misma enfermedad, y como dicho conocimiento, puede influenciar decisiones de vida como lo son el acceso a un seguro medico, a una carrera e incluso la posibilidad de tener una familia.

En junio de 2000, el Proyecto Genoma Humano y la compañía Celera Genomics anunciaron la culminación del borrador de la secuencia del genoma del hombre, Bill Clinton anotó que “este importantísimo logro podría llevarnos a una nueva era de medicina molecular, una era que nos dará nuevas formas de prevenir, diagnosticar, tratar y curar enfermedades” [1]. Una de las grandes esperanzas de la era genómica (es el estudio de todo el genoma, mientras que genética se refiere a estudios de genes o fragmentos particulares de ADN) era asociar genes específicos con enfermedades comunes, y de esta manera con la información genómica del paciente desarrollar lo que se conoce como medicina personalizada, en la que los científicos podrían alertar con precisión a los pacientes de que están en riesgo de desarrollar ciertas enfermedades, predecir con certeza el curso de una enfermedad, asegurar el uso de tratamientos efectivos, y desarrollar nuevos tratamientos a nivel molecular. De igual manera, el entendimiento de como funcionan los genes, podría ser útil para el diseño de drogas efectivas para controlar su expresión y así prevenir enfermedades que son causadas por su mal funcionamiento [1].

Después de 10 años de la secuenciación del genoma humano el panorama que muestra la era genómica resultó ser más complejo de lo que se esperaba, la decodificación del genoma no era la respuesta al sueño de hacer medicina personalizada era el inicio de ésta. Todavía nos hace falta descifrar y entender las funciones especificas de los más de 20.000 genes que codifica el genoma humano [2], mas sus interacciones y las regulaciones por otros genes, entre otras variables. Pero, ¿qué técnicas está usando el mundo para identificar el origen genético de una enfermedad? ¿Es que la probabilidad de desarrollar una enfermedad depende de mutaciones en un solo gen, en un grupo de genes o depende de eventos aleatorios como translocaciones o deleciones en el genoma?.


Un gen mutado para cada enfermedad

Los genetistas aceptaron que el poder identificar la relación de mutaciones puntuales específicas en un gen, los SNPs (SNP, Single Nucleotide Polymorphism, significa el cambio de uno de los nucleótidos del gen) con el desarrollo de una enfermedad era solo un paso para entender la naturaleza ciertas condiciones de salud, sobre todo en las que una única mutación es la responsable, en gran parte, de desarrollar dicha condición. Este es el caso de la anemia falciforme o drepanocítica, una enfermedad de la sangre que aparte de causar anemia (baja producción de glóbulos rojos) se caracteriza por que los portadores experimentan intensos episodios de dolor que pueden durar horas o días. Este síndrome es causado por el cambio de dos nucleótidos en el aminoácido 6 del gen de la hemoglobina (Hb A) que genera el cambio de acido glutámico a valina (esta variante del gen se conoce como Hb S) [3].


Varios genes mutados para cierta enfermedad

Las asociaciones únicas de un gen–una enfermedad no son las más comunes dentro de las enfermedades, genéticamente hay riesgo de desarrollar una enfermedad si se es portador de múltiples variaciones en determinados genes, estas variaciones cuentan en diferentes porcentajes en el desarrollo de la enfermedad. Para este tipo de casos se crearon los estudios de asociaciones genómicas (GWAS, Genome Wide Association Studies) los cuales han permitido descubrir un número de variaciones comunes en el ADN (entre individuos con la enfermedad vs. individuos sanos) que juegan un rol en el riesgo de desarrollar enfermedades comunes como diabetes, cáncer y autoinmunidad [4]. Tal es el caso de dos diferentes GWAS que reportaron tres nuevos genes asociados con la susceptibilidad a tener el cáncer más común en los hombres, el cáncer testicular (TGCT, testicular germ cell tumors), dos de estos genes ya se habían encontrado cumpliendo una función en el desarrollo de los testículos (KITLG, ligando para la kinasa receptora de tirosina, y SPRY4, sprouty 4), y uno nuevo que funciona en apoptosis o muerte celular (BAK1, beta linfoma celular 2 antagonista/matador 1)[5][6].


Deleciones y translocaciones para otras enfermedades

Algunos investigadores han empezado a usar variaciones en número de copias (CNVs copy-number variations), las cuales se identifican por ser pedazos de ADN de decenas o cientos de pares de bases de largo que son removidos o duplicados en el genoma de ciertos individuos. Estas variaciones podrían dar explicación a desordenes mentales como el autismo, la esquizofrenia o el retraso mental que son enfermedades de baja herencia, y para las cuales los GWAS no han generado resultados satisfactorios. Estudios recientes en cientos de personas normales y con esquizofrenia permitieron encontrar asociaciones fuertes entre la enfermedad y muchos CNV [7], lo que indica que en estas enfermedades el diagnóstico es mucho más complejo ya que se componen de variaciones raras, múltiples y de diversa penetrancia (una mutación es responsable solo de cierto porcentaje del riesgo de desarrollar la enfermedad). Como otro ejemplo esta la fibrosis cística o mucovisidosis, una enfermedad hereditaria que se ha asociado a la deleción del aminoácido fenilalanina 508 de la proteína que codifica el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis cística). Esta mutación se ha observado en el 66-70% de los pacientes con esta enfermedad [8], sin embargo cabe notar que hay más de 1500 mutaciones asociadas en pequeños porcentajes a la enfermedad [9].


Genomas completos para enriquecer las asociaciones gen-enfermedad

Grandes proyectos de secuenciación como El Proyecto 1000 Genomas (1000 Genome Project), en el cual se secuenciará el genoma de 1000 individuos de diferentes lugares del mundo, busca ser una mapa comprensivo de la variabilidad genética humana [10]. Esta variabilidad será importante para incrementar las asociaciones gen-enfermedad, ya que la variabilidad genética humana se podrá filtrar de aquellas variaciones que pueden ser responsables del desarrollo de una enfermedad. Este proyecto acaba de liberar un mapa de variabilidad usando la secuencia de los primeros 180 individuos [11], para 2012 se espera llegar a 1000 y posiblemente el proyecto se extenderá para finalizar con 2500 individuos secuenciados.


¿Cuál ha sido el impacto de la secuenciación del genoma humano en la salud?

El boom de la secuenciación y la nueva era genómica han permitido explorar con un éxito moderado el genoma y su asociación a enfermedades. De acuerdo con los pioneros del Proyecto Genoma Humano, Craig Venter y Francis Collins, la salud humana no se ha beneficiado realmente de este proyecto [4] [12]. Lo que los científicos esperaban era encontrar con precisión las diferencias a nivel genómico entre individuos sanos y enfermos y con esto iniciar labores de diagnosis (pruebas génicas), de desarrollo de medicinas especificas para controlar enfermedades y en general de llevar la medicina a otro nivel, en el que el tratamiento de enfermedades fuera más eficiente al ser especifico para cada paciente. Sin embargo la complejidad del sistema humano va mas allá de leer una secuencia de nucleótidos que forman el ADN. El nuevo reto es asociar la gran cantidad de datos genómicos generada con la información fenotípica de las características observables del individuo, esto, sumado a otros factores como su historia clínica, precedentes de enfermedades en la familia, estilo de vida, y demás variables.


Algunos adelantos

Pruebas génicas

Las asociaciones gen-enfermedad han permitido el desarrollo de pruebas génicas (gene testing), con los cuales con una muestra de tejido, saliva o sangre, se extrae el ADN para diagnosticar el riesgo de padecer una enfermedad. De acuerdo al Programa Genomas del Departamento de Energía de los Estados Unidos, hay test génicos disponibles para más de 1000 enfermedades [13] los cuales son realizados por laboratorios especializados [14] bajo requerimiento de un especialista. Que un individuo se someta a este tipo de pruebas con el fin de saber si ha heredado alguna enfermedad o si esta en riesgo de desarrollarla tiene muchas implicaciones. Normalmente estos test son sugeridos luego de una ardua evaluación por parte del doctor bajo la cual los antecedentes médicos, la patología de los padres y otros factores son evaluados para determinar si el paciente necesita este tipo de prueba. Algunos de estos test son usados para clarificar un diagnostico y guiar al especialista hacia tratamientos apropiados, otros ayudan a tomar decisiones sobre tener o no hijos que podrían desarrollar enfermedades significativas y en otros casos se trata de identificar personas con alto riesgo de condiciones que pueden ser prevenidas a tiempo. Como ejemplo está la poliposis adenomatosa la cual se caracteriza por la aparición en gran cantidad de pólipos (tumores de origen mucoso) en el colon y recto. Cuando se conoce que el paciente puede desarrollar la enfermedad solo se requiere de un control estricto de dichos tumores, los cuales se pueden remover a tiempo y permiten que la persona lleve una vida normal, cambiando así una enfermedad fatal por una tratable [13].

Sin embargo en Estados Unidos se han creado compañías que proveen estos tipos de test directamente a los consumidores, aclamando que pueden indicarle al individuo si es propenso a enfermedades cardiacas, osteoporosis, asma, fatiga crónica, algunos canceres e incluso alcoholismo, además dicen que los test génicos sirven como herramientas para hacer una medicina, dieta y estilo de vida personalizado de acuerdo al mapa genético individual. Pero, ¿será que una persona realmente quiere acceder a este tipo de información sin un consejo médico?. El mercado de pruebas génicas no está regulado por las leyes Estadounidenses, y lo que es más importante los clientes de estas pruebas no tienen consejo de un especialista para que les ayude a interpretar los datos y tomar las mejores decisiones para su bienestar personal. Un informe completo sobre las dudas que generan estas pruebas genéticas comerciales se puede encontrar en http://www.quackwatch.org/01QuackeryRelatedTopics/Tests/genomics.html. Cabe mencionar también, que estos test han sido usados en casos controversiales como la asignación de seguros médicos e incluso la obtención de un empleo. ¿Qué pasaría si tu futuro jefe quiere saber por adelantado si eres propenso a una enfermedad crónica que acortara tus expectativas productivas y prefiere contratar a un empleado sano más que a ti? O ¿si el pago de tu seguro de vida incrementa de acuerdo a la probabilidad de desarrollar una enfermedad que generará gastos excesivos a la compañía aseguradora?. Casos como estos han generado una fuerte legislación en Estados Unidos en contra de dichas prácticas y de la impropia publicación de los resultados de dichas pruebas.

Medicamentos más específicos

Uno de los más profundos efectos de la revolución genómica a largo plazo será el desarrollo de terapias especializadas basadas en el entendimiento molecular de la génesis y el desarrollo de las enfermedades. El proyecto del Atlas Genómico del Cáncer [15], busca encontrar las mutaciones recurrentes en células de 20 tipos comunes de cáncer. Se ha encontrado que un determinado cáncer en un paciente está asociado con 50 mutaciones genéticas, pero estas difieren entre individuos [16]. Estas mutaciones pueden ser blanco para drogas que interfieran en las redes comunes que comparten diferentes tipos de cáncer y serán útiles para descifrar oportunidades de desarrollo terapéutico.

¿Será la era genómica la que nos ofrecerá un futuro más sano?

El éxito de la medicina personalizada dependerá de una continua identificación apropiada de factores de riesgo genéticos y del ambiente, mas la habilidad para utilizar esta información en el mundo real e influenciar las practicas medicas en pro de un mejor bienestar para el hombre. El desarrollo de nuevos medicamentos y terapias para prevenir o controlar enfermedades será el mayor logro del boom genómico. Sin embargo, no hay que dejar de lado la generación de políticas que permitan un uso adecuado de la información, incluyendo la protección de la privacidad individual, la educación de tanto proveedores de servicios médicos como de los pacientes acerca de la medicina genómica, y un apropiado sistema preventivo de salud.

Lo que nos han enseñado 10 años de rápida expansión y desarrollo en el conocimiento del genoma humano es que los organismos no son simplemente la expresión del genoma, están construidos en redes de interacciones entre ambiente y genes, somos sistemas muy complejos y aun nos queda mucho por descubrir. Se puede decir que “Entre mas sabemos más nos damos cuenta de lo que nos hace falta por entender” y así como dijo Francis Collins [4] “estoy decidido a apostar que lo mejor esta aun por llegar”.


Referencias

[1] http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/clinton1.shtml

[2] http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/info.shtml

[3]http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/hbb.shtml

[4]Collins, F., 2010. Has the revolution arrived?. Nature 464:674-675.

[5]Kanetsky PA, Mitra N, Vardhanabhuti S, Li M, Vaughn DJ, Letrero R, Ciosek SL, Doody DR, Smith LM, y et al. 2009. Common variation in KITLG and at 5q31.3 predisposes to testicular germ cell cancer. Nat. Genet. 41, 811–815.

[6]Rapley EA, Turnbull C, Al Olama AA, Dermitzakis ET, Linger R, Huddart RA, Renwick A, Hughes D, Hines S, y et al. 2009. A genome-wide association study of testicular germ cell tumor. Nat. Genet. 41, 807–810.

[7]Maher, B. 2008. Personal genomes: The case of the missing heritability. Nature 456:18-21.

[8]Riordan JR, JM, Rommens Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, y et al. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 245: 1066-1073.

[9]Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM, 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19 (6): 575–606.

[10]http://www.1000genomes.org/page.php?page=about

[11]The 1000 Genomes Project Consortium. 2010. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 467: 1061–1073.

[12]Venter, C., 2010. Multiple personal genomes await. Nature 464:676-677.

[13]http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/genetest.shtml

[14]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTests

[15]http://cancergenome.nih.gov/

[16]Hayden, EC. 2010. Life is complicated. Nature 464:664-667.