Dinámicas y mecanismos del cáncer: comunicación entre células, epigenética y mutaciones
Por: Adriana Almeida
Con un estimado de 12.7 millones de personas con cáncer en el 2008, el número de casos de cáncer continúa creciendo cada año a nivel mundial. Se conocen más de 200 tipos diferentes de cáncer en humanos, siendo el cáncer de pulmón el más común y la séptima causa de muerte a nivel global (estadísticas 2008, Organización Mundial de la Salud) [1]. La gran diversidad tanto en los tipos de cáncer como en su etiología, evolución y tratamiento ha llevado a los investigadores a pensar que el cáncer es un compendio de varias enfermedades [2]. A pesar de sus diferencias, la investigación exhaustiva en este campo desde hace más de 100 años hasta la fecha, ha generado diferentes hipótesis para explicar las dinámicas y los mecanismos para la aparición del cáncer.
El cáncer se produce cuando células anormales que han perdido las características fundamentales que las hacen formar parte de un tejido particular se dividen y crecen de manera incontrolada, generando tumores malignos, con la capacidad de invadir órganos diferentes a los órganos en donde se originó el tumor, mediante el mecanismo conocido como metástasis, en el cual, células cancerígenas individuales viajan a otras partes del cuerpo a través del flujo sanguíneo y del sistema linfático [3] y [15]. Pero ¿Cuáles células se convierten en células cancerígenas? ¿Cómo una célula normal se convierte en una célula cancerígena y cuáles son los mecanismos que permitan que este evento ocurra? ¿Puede el cáncer ser detenido durante su desarrollo por algún tipo de regulación en nuestro cuerpo? Estas son algunas de las preguntas que los científicos del mundo han tratado de contestar en la búsqueda de obtener un mejor entendimiento de la enfermedad, de la misma manera, son interrogantes cuya resolución busca generar mejores prácticas para la detección, el tratamiento y la recuperación de pacientes con cáncer. En este artículo, voy a describir brevemente algunas de las diferentes hipótesis que se han generado durante esta “expedición científica en la investigación del cáncer” que buscan contestar estas preguntas.
¿Cuáles células se convierten en células cancerígenas?
Todos los tejidos de nuestro cuerpo con excepción de nuestras células germinales (óvulos y espermatozoides) estan constituídos en su mayoría por células somáticas, las cuales han madurado y se han diferenciado dependiendo del tipo de órgano en el que se encuentran. Igualmente, nuestros tejidos también albergan un número reducido de células somáticas madre (del Inglés somatic stem cells, las cuales permanecen y perduran en el tejido sin diferenciarse) [18]. Una de las características que se han observado en las células cancerígenas es que pierden su identidad y adquieren características propias de células somáticas madre [19]. Como consecuencia de este hecho, dos teorías del origen del cáncer se han propuesto. La primera teoría se conoce como la teoría de las células madre cancerígenas, la cual establece que para que el cáncer se desarrolle, debe iniciarse en células madre carcinogénicas, las cuales provienen de células madre normales que por distintos mecanismos dejan de producir mediante su división, células funcionales para producir en cambio células aberrantes. La segunda teoría, conocida como la teoría estocástica, sustenta que el cáncer se produce por eventos azarosos y que cualquier célula somática que desarrolla cáncer está en la capacidad de contribuir con la progresión del proceso carcinogénico. De acuerdo con esta teoría, cualquier célula somática puede generar cáncer y que en este proceso, las células somáticas ‘hijas’, generadas en cada división celular, son menos parecidas a sus células somáticas ‘progenitoras’ [4].
¿Cómo una célula normal se convierte en una célula cancerígena y cuáles son los mecanismos que permitan que este evento ocurra?
Una de las primeras características de las células cancerígenas que los científicos observaron en el microscopio fue que tenían un exceso en el número de cromosomas. En 1914, Theodor Boveri expuso la ‘hipótesis de la aneuploidía del cáncer’ luego de su investigación sobre tumores malignos en huevos de erizos de mar. Boveri escribió en su hipótesis que la iniciación y desarrollo del cáncer es producto de “cierta constitución cromosómica anormal ”. Igualmente predijo el origen clonal del cáncer, que significa que una sola célula, la cual ha adquirido una constitución cromosómica anormal puede generar un tumor maligno por medio de la transmisión de dicha anormalidad cromosómica a sus células hijas [5]. De acuerdo con esta teoría, la aneuploidía genera un ciclo indefinido de desordenes en la regulación de genes que se incrementan durante cada nueva división celular [4].
En 1971, Alfred Knudson propuso la hipótesis de que dos o más eventos mutacionales son necesarios para el desarrollo del cáncer, también conocida como la teoría de la mutación somática (del Inglés somatic mutation theory, SMT), en la cual la célula cancerosa se origina por la acumulación de mutaciones en su ADN. Su hipótesis se basó en casos de cáncer de retina (retinoblastoma), un tumor en la retina que ocurre de manera esporádica [6]. Su hipótesis tiene tres premisas: Primero, el cáncer es clonal, se origina de una célula somática fundadora que ha acumulado múltiples mutaciones en su ADN. Segundo, dichas mutaciones son transmitidas a sus células hijas y éstas a su vez acumulan mutaciones nuevas que ayudan a incrementar los procesos de de-diferenciación celular característicos del cáncer. Tercero, el cáncer es una enfermedad de proliferación celular anormal, causada por mutaciones en genes que controlan la proliferación y el ciclo celular [7]. Desde entonces, un gran número de genes supresores de tumores han sido descubiertos. Estos genes codifican proteínas que protegen a la célula contra el desarrollo del cáncer de distintas maneras: son proteínas que inhiben el ciclo de división celular cuando se produce daño en el ADN; o proteínas que inician el proceso de muerte celular (apoptosis) cuando el daño en el ADN no puede ser reparado; también son proteínas que están involucradas en la adhesión celular, las cuales evitan que las células de un tumor se dispersen por metastasis; y proteínas que estan involucradas en el proceso de reparación del ADN, entre otras. Mutaciones por azar o mutaciones en respuesta al ambiente (por eventos carginogénicos) pueden ser acumuladas en estos genes supresores de tumores, reduciendo o evitando su función durante el desarrollo del tumor. Un gen supresor de tumores muy importante es conocido como el p53. Pérdida en la función de la proteína que es codificada por este gen se ha encontrado en un 70% de casos en cáncer de colon, 30 a 50% en casos de cáncer de seno y en 50% de casos en cáncer de pulmón [16]. El cáncer de colon, asi como otros tipos de cáncer, es producido cuando mutaciones secuenciales se acumulan tanto en genes supresores de tumores, como en proto-oncogenes. Los proto-oncogenes son genes funcionales que al mutar, promueven el desarrollo de tumores (transformándose en oncogenes). En la actualidad se conocen un gran número de proto-oncogenes, los cuales codifican proteínas que están involucradas en el estímulo del proceso de división celular, inhibición en la diferenciación celular e inhibición en la apoptosis. Cuando se acumulan mutaciones en los oncogenes, se incrementa la producción de sus proteínas, generando un incremento en la división celular, acompañado por una reducción en la diferenciación celular e inhibición en la muerte celular. Algunos ejemplos de proto-oncogenes son genes involucrados en la regulación del crecimiento celular, como el factor de crecimiento epidérmico (del Inglés, epidermal growth factor, EGF) involucrado en la señalización molecular de ciertos factores de crecimiento celular; y genes involucrados en la producción de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) como es el caso del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (del Inglés, the receptor of the vascular endothelial growth factor, VEGF) [17].
Estas dos hipótesis (la aneuploidía y SMT) han buscado explicar las alteraciones a nivel genético en el desarrollo y mecanismos del cáncer. Los seguidores de SMT afirman que la aneuploidía es un efecto secundario del cáncer, mientras que los seguidores de la aneuploidía ven los rearreglos cromosómicos como un paso inicial en el desarrollo del cáncer. La hipótesis de SMT ha sido la más aceptada y la mayoría de las investigaciones que se han realizado en los últimos 40 años han sido basadas en ella. Sin embargo, las aneuploidías, como elementos claves en el origen del proceso carcinogénico, han tomado fuerza en los últimos años, asi mismo como nuevos descubrimientos en áreas como la epigenética, la organización y arquitectura de los tejidos y las interacciones entre células, los cuales han abierto nuevas perspectivas para completar las piezas del rompecabezas en el proceso de entender los mecanismos en la progresión del cáncer.
¿Qué es la epigenética?
En las células humanas, así como en las células de algunos organismos unicelulares y de todos los organismos multicelulares, el ADN esta contenido en el núcleo (organismos eucarióticos). Éste, se encuentra empacado y regulado en casos particulares por proteínas conocidas como histonas. El ADN y las histonas son la unidad básica de la cromatina eucariótica, conocida como nucleosoma, y los nucleosomas se organizan y agrupan en estructuras llamadas cromosomas [8]. En los últimos 20 años, investigadores han encontrado que la manera en la cual el ADN es empaquetado por las histonas no es homogénea, y estas diferencias en el empaquetamiento del ADN afectan la manera en la cual el material genético esta disponible para ser leído y decodificado para la producción de proteínas. Estas diferencias en la accesibilidad al ADN, son conocidas como modificaciones epigenéticas y pueden ser conservadas durante la división celular, por lo tanto pueden ser heredadas a las siguientes generaciones [9]. Las modificaciones epigenéticas son cambios estructurales que ocurren cuando diferentes grupos químicos, ácidos nucleicos o proteínas, se unen o se sueltan del ADN o de las histonas, generando que el ADN este más o menos empacado en el nucleosoma o entre nucleosomas. Dentro de las modificaciones epigenéticas se encuentran el enlace de grupos metilo (metilación de ADN y de histonas), modificaciones covalentes de las histonas, variaciones en los nucleosomas debido a la variación de las histonas, y pequeños fragmentos de ARN que se unen al ADN (miARN) [10].
Retomando las ideas sobre las diferentes hipótesis para explicar los mecanismos en el desarrollo del cáncer, estudios recientes han demostrado que grupos de genes pertenecientes a células que están transformándose en células cancerígenas presentan cambios en sus patrones de metilación, incluyendo una reducción en la metilación del ADN (conocido como hipometilación) en proto-oncogenes específicos, generando que estos genes que antes estaban inactivos se vuelvan activos [11]. Desde la perspectiva epigenética, el cáncer puede ser iniciado por cambios epigenéticos, tales como la hipometilación del ADN de los proto-oncogenes (generando un incremento en la expresión de los proto-oncogenes); también se ha visto asociado con eventos de inestabilidad en los cromosomas [20], acompañado por una hipermetilación de genes supresores de tumores, lo cual reduce o inhibe la expresión de éstos, induciendo el proceso carcinogénico. La progresión del cáncer generalmente involucra la generación de mutaciones en los genes hipometilados y la producción de más rearreglos cromosómicos [4]. Diferentes estudios han mostrado evidencia clara de modificaciones epigenéticas en células madre carcinogénicas durante la progresión del cancer [21] y [22], apoyando la teoría de progresión del cáncer por el modelo de celulas madre, mencionado anteriormente. Otro estudio demostró como la reversión de modificaciones epigenéticas que ocurren durante el desarrollo de la leucemia, pueden normalizar las células cancerígenas. La leucemia se caracteriza porque sus células presentan altos niveles de aneuploidías y de mutaciones, sin embargo, este estudio demostró que estas células pueden comportarse como glóbulos blancos normales a través de la reversión de los cambios epigenéticos, debido al control en la regulación de la expresión genética de los oncogenes [12].
¿Puede el cáncer ser detenido durante su desarrollo por algún tipo de regulación en nuestro cuerpo?
Las hipótesis genéticas y epigenéticas del cáncer están enfocadas principalmente a los eventos que ocurren dentro de la célula cancerosa, sin embargo, otros estudios se han enfocado en el ambiente en el que las células cancerígenas de desarrollan y en las interacciones entre las células. En la teoría del cáncer basada en tejidos, se argumenta que una ruptura en la interacción entre las células ocurre cuando el cáncer se origina. Esta hipótesis considera que las dinámicas del cáncer se basan en la interacción existente en el nicho tumoral entre las células normales de las cuales las células cancerosas se derivan y las células cancerígenas, la cual en condiciones particulares puede estimular, detener y hasta eliminar el desarrollo del cáncer [13]. Un estudio interesante conducido en la Universidad de Berkeley en el laboratorio de la Dr. Mary Bissell apoya esta teoría. En este estudio, se generó un ambiente artificial en tercera dimensión que asemeja tejido normal de seno. Células malignas de seno, en las que se habian bloqueado algunos genes pro-tumor, fueron sumergidas en este ambiente y los resultados fueron sorprendentes, las células cancerígenas fueron normalizadas [14]. Los resultados de esta investigación muestran que no es necesario manipular o reprogramar toda una célula maligna para la eliminación del cáncer. Para los seguidores de esta hipótesis, el cáncer debe ser entendido como una ruptura en el desarrollo normal de las células generado por cambios en su microambiente (modificado quizás por la acción de sustancias o eventos carcinogénicas). Si el carcinógeno es eliminado y el microambiente es restablecido, la ruptura en el desarrollo puede ser auto-corregida por el tejido normal y el desarrollo del cáncer puede ser detenido y hasta eliminado [4].
Conclusiones
Estudios recientes han confirmado que las diferentes hipótesis generadas durante la investigación del cáncer no son excluyentes, si no que deben ser consideradas en el proceso de entendimiento sobre los mecanismos del desarrollo del cáncer. Bajo este precepto y permitiéndome especular un poco, algunos tipos de cáncer pueden ser originados como resultado en la ruptura de la interacción entre las células de un tejido debido a un evento carcinogénico. Esta ruptura en el microambiente puede alterar igualmente el ambiente interno de las células, lo cual puede resultar en una cadena de eventos que incluyen modificaciones epigenéticas (como la hipometilación de proto-oncogenes y la hipermetilación de genes supresores de tumores, y la inestabilidad del ADN) y aneuploidías. Los oncogenes hipometilados se convierten entonces en posibles blancos para la acumulación de mutaciones que pueden resultar en el desarrollo de tumores.
Los nuevos hallazgos en la epigenética, las interacciones celulares y los microambientes en los tejidos generan nuevas perspectivas en la manera en la que la detección y la terapia del cáncer pueden ser llevadas a cabo en el futuro cercano. Las modificaciones epigenéticas en los proto-oncogenes y genes supresores de tumores y los cambios en la estructura tridimensional de los tejidos pueden ser usados para predecir la iniciación del cáncer. Las implicaciones de estas nuevas prácticas pueden ser muy positivas, porque las modificaciones epigenéticas y los procesos microambientales generados en los tejidos, en contraste con los procesos genéticos, son reversibles. Una ventaja potencial de estas nuevas terapias, sobre las terapias utilizadas actualmente, es que pueden ser mucho más específicas, comprometiendo menos células sanas y promoviendo quizás que el tejido normal de los órganos involucrados puedan ser parte activa en la recuperación de las células cancerígenas.
Referencias
[1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html
[2] Andrew P. Feinberg, Rolf Ohlsson and Steven Henikoff. 2006. The epigenetic progenitor origin of human cancer. doi:10.1038/nrg1748
[3] http://www.cancer.gov/cancertopics/cancerlibrary/what-is-cancer
[4]Richard C. Francis. 2011. Epigenetics: The ultimate mystery of inheritance. W. W. Norton & Company, Inc. Chapter 11, pag 143- 144
[5]David Rasnick. 2002. The aneuploidy theory of cancer and the barriers to its acceptance. http://www.davidrasnick.com/Cáncer.html
[6] Ezzie Hutchinson, 2001. Alfred Knudson and his two-hit hypothesis. doi:10.1016/S1470-2045(01)00524-1
[7]Soto AM, Sonnenschein C. 2004. The somatic mutation theory of cancer: growing problems with the paradigm? Bioessays (10) 1097- 1107
[8]http://www.nature.com/scitable/topicpage/dna-packaging-nucleosomes-and-chromatin-310
[9] http://en.wikipedia.org/wiki/Epigenetics
[10] Shikhar Sharma, Theresa K. Kelly and Peter A. Jones. 2010. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis vol 31 (1) 27-36
[11] Einav Nili Gal-Yam, Yoshimasa Saito, Gerda Egger, and Peter A. Jones. 2008. Cancer epigenetics: Modifications, Screening, and Therapy. doi:10.1146/annurev.med.59.061606.095816
[12] Lotem J and Sachs L. 2002. Epigenetics wins over genetics: Induction of differentiation in tumor cells. Seminar in Cancer Biology 12 (5) 339-346
[13] Ana M. Soto and Carlos Sonneschein. 2011. The tissue organization field theory of cancer: a testable replacement for the somatic mutation theory. doi:10.1002/bies.201100063
[14] Kenny PA and Bissell MJ. 2003. Tumor reversion: Correction of malignant behavior by microenvironmental cues. International Journal of Cancer 107 (5) 688-695
[15] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002267/
[16] http://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_suppressor_gene
[17] http://www.nature.com/scitable/topicpage/proto-oncogenes-to-oncogenes-to-cancer-883
[18] http://stemcells.nih.gov/info/basics/basics4.asp
[19] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20860/
[20] http://www.roswellpark.edu/research/departments/cancer-genetics/epigenetics-and-genome-instability
[21] Hsing-Chen Tsai, Stephen B Baylin. 2011. Cancer epigenetics: linking basic biology to clinical medicine. Cell Research (21) 502- 517
[22] Anudrey Vincent, Isabelle Van Seuningen. 2012. On the epigenetic origin of cancer stem cells. Biochimica et Biophysica Acta (1826) 83-88
Buen trabajo, sigue así! (Arnaud)