Por Lorena López-Galvis
Al hablar de microbios se nos pasa por la cabeza todo tipo de minúsculos seres que están al acecho esperando para atacarnos y producir una enfermedad. Sin embargo, no pensamos mucho en que nosotros mismos, tenemos miles de estos seres habitando en nuestra piel, en nuestras encías, en nuestro intestino, y que parte de esos microbios son los que moldean nuestra capacidad de defendernos de otros patógenos o de ser capaces de digerir cierto tipo de alimentos. Pero, ¿cómo afecta cierto tipo de microbios nuestra digestión?, ¿están algunos de ellos ligados a enfermedades como obesidad, infecciones digestivas e incluso al cáncer de colon?, ¿será que una nueva forma de terapia para estas enfermedades incluirá ideas alternativas como dietas probióticas y dejará de lado medicinas usadas por años?
En la mitad de los años 1600, Antoine van Leeuwenhoek tomo una muestra de la saliva que recubría sus encías y al observarla al microscopio vio una gran cantidad de criaturas que nadaban, las cuales llamó animaculos, lo cual significó el nacimiento de la microbiología. Así que no es de sorprender que el estudio de los microorganismos que habitan en nuestro cuerpo haya sido trabajado por tanto tiempo. Sin embargo, el 70-80% de estas bacterias no pueden ser aisladas en laboratorio y estudiadas individualmente, ya que necesitan de la comunidad microbiana para sobrevivir. Esto sugiere que es más lo que desconocemos que lo que conocemos de los seres que alojamos en nuestro cuerpo, que por cierto son 10 veces más en número que las células de las que estamos hechos y en total poseen 100 veces más información genética que el ser humano [1]. En un intento por catalogar genéticamente esas miles de especies que hospedamos y asociarlas con salud o enfermedades se creó el proyecto del microbioma humano (HMP, sigla en inglés para Human Microbiome Project). El Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (NIH) es el encargado de coordinar la secuenciación de 18 muestras de diferentes zonas del cuerpo (pasajes nasales, cavidad oral, piel, tracto gastrointestinal y tracto urogenital) de 300 individuos [2] usando metagenómica. Esta disciplina permite explorar el material genético de comunidades de organismos en una muestra determinada mediante la secuenciación [3] de la información genética de dicha muestra sus con miles de especies, en lugar de hacerlo en muestras de especies aisladas.
¿Son los huéspedes de mi piel los culpables de mis condiciones dermatológicas?
Solo con dos años de trabajo, el HMP ya había generado un estudio impactante sobre el microbioma de la piel. El estudio incluyó la secuenciación de muestras de 20 sitios de la piel de 10 personas sanas. Estos lugares fueron escogidos por su tendencia a desarrollar ciertas condiciones dermatológicas asociadas a microorganismos (acné, psoriasis, eczema, etc) y que a su vez corresponden a tres diferentes microambientes: seco, húmedo y graso [4, 5]. Una de las principales conclusiones fue que para el microbioma, nuestro cuerpo debe parecer un planeta entero, con diversos ecosistemas y biota típica de cada lugar. Por ejemplo, el microbioma del brazo es más parecido entre personas que al del antebrazo de la misma persona, la diversidad en la comunidad bacteriana del antebrazo es en promedio de 44 especies, mientras que detrás de la oreja solo se encuentran 17 especies. Adicionalmente se concluyó que el microbioma de las zonas grasas de la piel es mucho más homogéneo en el tiempo que el de zonas húmedas o secas, sugiriendo que hay un proceso de selección en los microorganismos que pueden vivir en un ambiente graso (Figura 1).
Figura 1. El microbioma de la piel es altamente dependiente del microambiente de donde se tomó la muestra. El mapa hace referencia a la clasificación bacteriana agrupada en phylum, los cuales se encuentran en negrilla. Las zonas de la piel también están divididas en tres, las zonas grasa estan en círculos azules, las húmedas en verdes y las secas en rojo. Tomado y traducido de Nature Reviews Microbiology 9, 244-253 [5].
Este primer estudio hizo ver la importancia de usar vías más holísticas para entender la relación hospedero-microorganismo y su relevancia en el desarrollo de enfermedades de la piel. Aunque se pueden describir muchas especies bacterianas comunes a la piel, hay muchos microorganismos pasajeros y poco frecuentes que mantienen un balance en la microbiota y pueden ser la diferencia entre tener una condición dermatológica o no. Aun no se entiende que bacterias hacen que tipo de relación simbiótica con el hospedero u otras bacterias, o si simplemente el desbalance en la comunidad microbiana es el que genera problemas. Adicionalmente hay enfermedades asociadas a una edad y lugar específicos que se ha visto que dependen de cierto tipo de bacterias, como ocurre con el acné, pero su manejo farmacéutico no está totalmente definido, por lo que se asume que hay una fuerte interacción de la genética y el ambiente en este tipo de enfermedades [5].
Obesidad: ¿se debe a lo que comemos o a nuestros huéspedes?
El estomago y el intestino alojan mas bacterias que cualquier otra parte de nuestro cuerpo (puede que cerca de 1000 especies diferentes vivan allí, cada persona puede albergar cerca de 160 especies, aunque solo 57 son comunes a todos [6]) y dependemos de este microbioma más de lo que creemos. Parte de la flora bacteriana esta allí para ayudarnos a digerir alimentos, permite que algunos nutrientes estén disponibles para que los absorbamos, evitan el crecimiento de patógenos y así ayudan a mantenernos sanos. Pero también pueden modificar la comunidad microbiana y estos cambios se pueden asociar a la obesidad o a enfermedades estomacales.
El microbioma intestinal puede dividirse en tres grupos conocidos como enterotipos [7] que se determinan de acuerdo a la comunidad microbiana principal, pero que no dependen de género, edad o nación de la persona estudiada. Esto fue revelado a partir del análisis metagenómico de heces de 22 personas de 4 países diferentes unidos a otros 2 estudios anteriores. Aunque las especies que hospedamos no están asociadas a nuestra nación como es el caso del material genético de personas europeas [8], este estudio sugirió que existe un gran potencial en la identificación de marcadores genéticos microbianos que estén vinculados a edad, género o índice de masa corporal (IMC). Adicionalmente, dentro del microbioma intestinal se pudieron identificar genes necesarios para la vida de las bacterias, pero también muchos genes importantes para mantener la comunidad bacteriana funcionando en el intestino. Entre los genes más abundantes se encontraron los relacionados con adhesión al hospedero, con metabolismo de azucares, que son importantes cuando nuestro organismo no puede romper los azucares de cierto tipo de verduras y frutas. Otros genes son los relacionados con el metabolismo de ácidos grasos o cierto tipo de vitaminas, e inclusive algunos que ayudan a romper moléculas químicas que ingerimos y no podemos procesar (del benzoato a la absorción de biotina).
Aunque está en debate, en casos como obesidad existe una marcada diferencia entre las especies de la flora bacteriana que tienen personas de alto IMC comparados a personas delgadas. Existen dos tipos de bacterias benéficas en el intestino, bacteroidetes (gran negativas) y firmicutes (gran positivas), los primeros son más abundantes en personas delgadas, mientras que los firmicutes en personas obesas [9]. Más aun, en un estudio clínico donde personas obesas fueron sometidas a dietas bajas en calorías la proporción de bacteroidetes aumentó con el tiempo, lo que indica que hay una fuerte asociación entre la adiposidad y la ecología de la flora microbiana [9]. Es probable que en estudios futuros se manipulen las comunidades microbianas como terapia contra la obesidad.
Nuestro microbioma depende de la herencia materna y del ambiente
Parte de nuestro microbioma está determinado desde el momento en que nacemos. Nuestra madre nos da un poco de su flora vaginal para nuestra piel y coloniza nuestro intestino con bacterias que están en su leche. Sin embargo, en niños nacidos por cesárea esas bacterias iniciales que colonizan la piel están más asociadas con el ambiente hospitalario y estudios han sugerido que a largo plazo estos bebes están predispuestos a sufrir de alergias y asma [10]. Durante el crecimiento, el cambio de alimentación de la leche hacia alimentos sólidos, obliga a nuestra flora intestinal a adaptarse a una dieta más compleja. Por ejemplo, los niños de comunidades africanas tienen un microbioma fortalecido para romper grandes cantidades de fibra y carbohidratos vegetales, mientras que en europeos las bacterias ayudan a digerir dietas altas en grasas, azucares y poca fibra [11]. Algunas especies de bacteroidetes que se encontraron en los niños de la comunidad rural de Burkina Faso estaban totalmente ausentes de los italianos indicando que el microbioma coevoluciona con la dieta, y más aun que seguramente este tipo de flora era la que existía en las comunidades antiguas justo cuando se inicio la agricultura en la época en que el acceso a alimentos era variable.
Al parecer nuestros compañeros microbianos han evolucionado junto con nosotros para mantener una relación simbiótica benéfica. Desde nuestro nacimiento diversos factores como la alimentación y el medio ambiente, influyen en el microbioma que se establece en nuestro cuerpo, y son elementos decisivos en nuestra salud. Muchos de los desbalances en la comunidad microbiana generan importantes condiciones médicas, sin embargo, ha sido muy complejo establecer asociaciones directas entre bacterias y enfermedades. Con el establecimiento de un catalogo genético microbiano se abren puertas para entender el complicado sistema que envuelve las asociaciones humano-bacterianas, y a su vez se generan preguntas tales como ¿Cómo interactua el metagenoma de nuestros microbios con nuestros genes?, ¿qué cambia en el microbioma cuando nos ponemos a dieta o cuando tenemos una infección intestinal?, ¿es posible manipular las especies bacterianas con el fin de curar la obesidad?. Es de esperarse que en unos años estas preguntas estén cerca a ser resueltas, lo único que podemos pensar es que aún estamos lejos de entendernos como seres holísticos, como ecosistemas complejos, “somos un “paisaje genético”, una colección del genoma de cientos de especies diferentes trabajando todas juntas, de forma que misteriosamente nuestra mente se libera, nos lleva a la oficina y nos hace imaginar sobre lo que vamos a almorzar”-Jeffrey Gordon [12].
Referencias
[1] The Human Microbiome Jumpstart Reference Strains Consortium. A Catalog of Reference Genomes from the Human Microbiome. Science 328: 994-999.
[2] Turnbaugh, P., Ley, R., Hamady, M., Fraser-Liggett, C., Knight, R. & Gordon, J. 2007. The Human Microbiome Project. Nature 449: 804-810.
[3] Echeverri, M. El desafio de Pandora. 15 de septiembre de 2010. Blog BIOGENIC.
http://biogenic-colombia.blogspot.com/2010/09/el-desafio-de-pandora.html
[4] Grice, E., Kong, H., Conlan, S., Deming, C., Davis, J., Young, A., NISC Comparative Sequencing Program, Bouffard G., Blakesley, R., Murray, P., Green, E., Turner, M. & Segre, J. 2009. Topographical and Temporal Diversity of the Human Skin Microbiome Science 5931: 1190-1192.
[5] Grice, E. & Segre, J. 2011. The skin microbiome. Nat Rev Microbiology 9: 244-253.
[6] Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., Xie, Y., Tap, J., Lepage, P., Bertalan, M., Batto, J., Hansen, T., Le Paslier, D., Linneberg, A., Nielsen, H., Pelletier, E., Renault, P., Sicheritz-Ponten, T., Turner, K., Zhu, H., Yu, C., Li, S., Jian, M., Zhou, Y., Li, Y., Zhang, X., Li, S., Qin, N., Yang, H., Wang, J., Brunak, S., Doré, J., Guarner, F., Kristiansen, K., Pedersen, O., Parkhill, J., Weissenbach, J., Antolin, M., Artiguenave, F., Blottiere, H., Borruel, N., Bruls, T., Casellas, F., Chervaux, C., Cultrone, A., Delorme, C., Denariaz, G., Dervyn, R., Forte, M., Friss, C., van de Guchte, M., Guedon, E., Haimet, F., Jamet, A., Juste, C., Kaci, G., Kleerebezem, M., Knol, J., Kristensen, M., Layec, S., Le Roux, K., Leclerc, M., Maguin, E., Melo Minardi, R., Oozeer, R., Rescigno, M., Sanchez, N., Tims, S., Torrejon, T., Varela, E., de Vos, W., Winogradsky, Y., Zoetendal, E., Bork, P., Ehrlich, S., & Wang, J. 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464: 59-65.
[7] Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Le Paslier, D., Yamada, T., Mende, D., Fernandes, G., Tap, J., Bruls, T., Batto, J-M., Bertalan, M., Borruel, N., Casellas, C., Fernandez, L., Gautier, L., Hansen, T., Hattori, M., Hayashi, T., Kleerebezem, M., Kurokawa, K., Leclerc, M., Levenez, F., Manichanh, C., Nielsen, H., Nielsen, T., Pons, N., Poulain, J., Qin, J., Sicheritz-Ponten, T., Tims, S., Torrents, D., Ugarte, E., Zoetendal, E., Wang, J., Guarner, F., Pedersen, O., M. de Vos, W., Brunak, S., Doré, J., MetaHIT Consortium (additional members), Weissenbach, J., Ehrlich S., & Bork, P. Enterotypes of the human gut microbiome. 2011. Nature 473: 174–180.
[8] Novembre, J., Johnson, T., Bryc, K., Kutalik, Z., Boyko, A., Auton, A., Indap, A., King, K., Bergmann, S., Nelson, M., Stephens, M. & Bustamante, C. 2008. Genes mirror geography within Europe. Nature 456: 98-101.
[9] Ley, R., Turnbaugh, J., Klein S., & Gordon, J. 2006. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 444: 1022-1023.
[10] Salam, M., McConnell, R., McGregor, J., Avol, E. & Gilliland, F. 2006. Mode of Delivery Is Associated With Asthma and Allergy Occurrences in Children. Ann of Epidemiology 16: 341-346.
[11] De Filippoa, C., Cavalieria, D., Di Paola, M., Ramazzottic, M., Poullet, M, Massartd, S., Collini, S., Pieraccinie, G. & Lionetti, P. 2010. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. PNAS 107: 14691-14696.
[12] A universe of us. Editorial The Opinion Pages. The New York Times. Julio 19, 2010. http://www.nytimes.com/2010/07/20/opinion/20tue4.html?_r=1
En la mitad de los años 1600, Antoine van Leeuwenhoek tomo una muestra de la saliva que recubría sus encías y al observarla al microscopio vio una gran cantidad de criaturas que nadaban, las cuales llamó animaculos, lo cual significó el nacimiento de la microbiología. Así que no es de sorprender que el estudio de los microorganismos que habitan en nuestro cuerpo haya sido trabajado por tanto tiempo. Sin embargo, el 70-80% de estas bacterias no pueden ser aisladas en laboratorio y estudiadas individualmente, ya que necesitan de la comunidad microbiana para sobrevivir. Esto sugiere que es más lo que desconocemos que lo que conocemos de los seres que alojamos en nuestro cuerpo, que por cierto son 10 veces más en número que las células de las que estamos hechos y en total poseen 100 veces más información genética que el ser humano [1]. En un intento por catalogar genéticamente esas miles de especies que hospedamos y asociarlas con salud o enfermedades se creó el proyecto del microbioma humano (HMP, sigla en inglés para Human Microbiome Project). El Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (NIH) es el encargado de coordinar la secuenciación de 18 muestras de diferentes zonas del cuerpo (pasajes nasales, cavidad oral, piel, tracto gastrointestinal y tracto urogenital) de 300 individuos [2] usando metagenómica. Esta disciplina permite explorar el material genético de comunidades de organismos en una muestra determinada mediante la secuenciación [3] de la información genética de dicha muestra sus con miles de especies, en lugar de hacerlo en muestras de especies aisladas.
¿Son los huéspedes de mi piel los culpables de mis condiciones dermatológicas?
Solo con dos años de trabajo, el HMP ya había generado un estudio impactante sobre el microbioma de la piel. El estudio incluyó la secuenciación de muestras de 20 sitios de la piel de 10 personas sanas. Estos lugares fueron escogidos por su tendencia a desarrollar ciertas condiciones dermatológicas asociadas a microorganismos (acné, psoriasis, eczema, etc) y que a su vez corresponden a tres diferentes microambientes: seco, húmedo y graso [4, 5]. Una de las principales conclusiones fue que para el microbioma, nuestro cuerpo debe parecer un planeta entero, con diversos ecosistemas y biota típica de cada lugar. Por ejemplo, el microbioma del brazo es más parecido entre personas que al del antebrazo de la misma persona, la diversidad en la comunidad bacteriana del antebrazo es en promedio de 44 especies, mientras que detrás de la oreja solo se encuentran 17 especies. Adicionalmente se concluyó que el microbioma de las zonas grasas de la piel es mucho más homogéneo en el tiempo que el de zonas húmedas o secas, sugiriendo que hay un proceso de selección en los microorganismos que pueden vivir en un ambiente graso (Figura 1).
Figura 1. El microbioma de la piel es altamente dependiente del microambiente de donde se tomó la muestra. El mapa hace referencia a la clasificación bacteriana agrupada en phylum, los cuales se encuentran en negrilla. Las zonas de la piel también están divididas en tres, las zonas grasa estan en círculos azules, las húmedas en verdes y las secas en rojo. Tomado y traducido de Nature Reviews Microbiology 9, 244-253 [5].Este primer estudio hizo ver la importancia de usar vías más holísticas para entender la relación hospedero-microorganismo y su relevancia en el desarrollo de enfermedades de la piel. Aunque se pueden describir muchas especies bacterianas comunes a la piel, hay muchos microorganismos pasajeros y poco frecuentes que mantienen un balance en la microbiota y pueden ser la diferencia entre tener una condición dermatológica o no. Aun no se entiende que bacterias hacen que tipo de relación simbiótica con el hospedero u otras bacterias, o si simplemente el desbalance en la comunidad microbiana es el que genera problemas. Adicionalmente hay enfermedades asociadas a una edad y lugar específicos que se ha visto que dependen de cierto tipo de bacterias, como ocurre con el acné, pero su manejo farmacéutico no está totalmente definido, por lo que se asume que hay una fuerte interacción de la genética y el ambiente en este tipo de enfermedades [5].
Obesidad: ¿se debe a lo que comemos o a nuestros huéspedes?
El estomago y el intestino alojan mas bacterias que cualquier otra parte de nuestro cuerpo (puede que cerca de 1000 especies diferentes vivan allí, cada persona puede albergar cerca de 160 especies, aunque solo 57 son comunes a todos [6]) y dependemos de este microbioma más de lo que creemos. Parte de la flora bacteriana esta allí para ayudarnos a digerir alimentos, permite que algunos nutrientes estén disponibles para que los absorbamos, evitan el crecimiento de patógenos y así ayudan a mantenernos sanos. Pero también pueden modificar la comunidad microbiana y estos cambios se pueden asociar a la obesidad o a enfermedades estomacales.
El microbioma intestinal puede dividirse en tres grupos conocidos como enterotipos [7] que se determinan de acuerdo a la comunidad microbiana principal, pero que no dependen de género, edad o nación de la persona estudiada. Esto fue revelado a partir del análisis metagenómico de heces de 22 personas de 4 países diferentes unidos a otros 2 estudios anteriores. Aunque las especies que hospedamos no están asociadas a nuestra nación como es el caso del material genético de personas europeas [8], este estudio sugirió que existe un gran potencial en la identificación de marcadores genéticos microbianos que estén vinculados a edad, género o índice de masa corporal (IMC). Adicionalmente, dentro del microbioma intestinal se pudieron identificar genes necesarios para la vida de las bacterias, pero también muchos genes importantes para mantener la comunidad bacteriana funcionando en el intestino. Entre los genes más abundantes se encontraron los relacionados con adhesión al hospedero, con metabolismo de azucares, que son importantes cuando nuestro organismo no puede romper los azucares de cierto tipo de verduras y frutas. Otros genes son los relacionados con el metabolismo de ácidos grasos o cierto tipo de vitaminas, e inclusive algunos que ayudan a romper moléculas químicas que ingerimos y no podemos procesar (del benzoato a la absorción de biotina).
Aunque está en debate, en casos como obesidad existe una marcada diferencia entre las especies de la flora bacteriana que tienen personas de alto IMC comparados a personas delgadas. Existen dos tipos de bacterias benéficas en el intestino, bacteroidetes (gran negativas) y firmicutes (gran positivas), los primeros son más abundantes en personas delgadas, mientras que los firmicutes en personas obesas [9]. Más aun, en un estudio clínico donde personas obesas fueron sometidas a dietas bajas en calorías la proporción de bacteroidetes aumentó con el tiempo, lo que indica que hay una fuerte asociación entre la adiposidad y la ecología de la flora microbiana [9]. Es probable que en estudios futuros se manipulen las comunidades microbianas como terapia contra la obesidad.
Nuestro microbioma depende de la herencia materna y del ambiente
Parte de nuestro microbioma está determinado desde el momento en que nacemos. Nuestra madre nos da un poco de su flora vaginal para nuestra piel y coloniza nuestro intestino con bacterias que están en su leche. Sin embargo, en niños nacidos por cesárea esas bacterias iniciales que colonizan la piel están más asociadas con el ambiente hospitalario y estudios han sugerido que a largo plazo estos bebes están predispuestos a sufrir de alergias y asma [10]. Durante el crecimiento, el cambio de alimentación de la leche hacia alimentos sólidos, obliga a nuestra flora intestinal a adaptarse a una dieta más compleja. Por ejemplo, los niños de comunidades africanas tienen un microbioma fortalecido para romper grandes cantidades de fibra y carbohidratos vegetales, mientras que en europeos las bacterias ayudan a digerir dietas altas en grasas, azucares y poca fibra [11]. Algunas especies de bacteroidetes que se encontraron en los niños de la comunidad rural de Burkina Faso estaban totalmente ausentes de los italianos indicando que el microbioma coevoluciona con la dieta, y más aun que seguramente este tipo de flora era la que existía en las comunidades antiguas justo cuando se inicio la agricultura en la época en que el acceso a alimentos era variable.
Al parecer nuestros compañeros microbianos han evolucionado junto con nosotros para mantener una relación simbiótica benéfica. Desde nuestro nacimiento diversos factores como la alimentación y el medio ambiente, influyen en el microbioma que se establece en nuestro cuerpo, y son elementos decisivos en nuestra salud. Muchos de los desbalances en la comunidad microbiana generan importantes condiciones médicas, sin embargo, ha sido muy complejo establecer asociaciones directas entre bacterias y enfermedades. Con el establecimiento de un catalogo genético microbiano se abren puertas para entender el complicado sistema que envuelve las asociaciones humano-bacterianas, y a su vez se generan preguntas tales como ¿Cómo interactua el metagenoma de nuestros microbios con nuestros genes?, ¿qué cambia en el microbioma cuando nos ponemos a dieta o cuando tenemos una infección intestinal?, ¿es posible manipular las especies bacterianas con el fin de curar la obesidad?. Es de esperarse que en unos años estas preguntas estén cerca a ser resueltas, lo único que podemos pensar es que aún estamos lejos de entendernos como seres holísticos, como ecosistemas complejos, “somos un “paisaje genético”, una colección del genoma de cientos de especies diferentes trabajando todas juntas, de forma que misteriosamente nuestra mente se libera, nos lleva a la oficina y nos hace imaginar sobre lo que vamos a almorzar”-Jeffrey Gordon [12].
Referencias
[1] The Human Microbiome Jumpstart Reference Strains Consortium. A Catalog of Reference Genomes from the Human Microbiome. Science 328: 994-999.
[2] Turnbaugh, P., Ley, R., Hamady, M., Fraser-Liggett, C., Knight, R. & Gordon, J. 2007. The Human Microbiome Project. Nature 449: 804-810.
[3] Echeverri, M. El desafio de Pandora. 15 de septiembre de 2010. Blog BIOGENIC.
http://biogenic-colombia.blogspot.com/2010/09/el-desafio-de-pandora.html
[4] Grice, E., Kong, H., Conlan, S., Deming, C., Davis, J., Young, A., NISC Comparative Sequencing Program, Bouffard G., Blakesley, R., Murray, P., Green, E., Turner, M. & Segre, J. 2009. Topographical and Temporal Diversity of the Human Skin Microbiome Science 5931: 1190-1192.
[5] Grice, E. & Segre, J. 2011. The skin microbiome. Nat Rev Microbiology 9: 244-253.
[6] Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., Xie, Y., Tap, J., Lepage, P., Bertalan, M., Batto, J., Hansen, T., Le Paslier, D., Linneberg, A., Nielsen, H., Pelletier, E., Renault, P., Sicheritz-Ponten, T., Turner, K., Zhu, H., Yu, C., Li, S., Jian, M., Zhou, Y., Li, Y., Zhang, X., Li, S., Qin, N., Yang, H., Wang, J., Brunak, S., Doré, J., Guarner, F., Kristiansen, K., Pedersen, O., Parkhill, J., Weissenbach, J., Antolin, M., Artiguenave, F., Blottiere, H., Borruel, N., Bruls, T., Casellas, F., Chervaux, C., Cultrone, A., Delorme, C., Denariaz, G., Dervyn, R., Forte, M., Friss, C., van de Guchte, M., Guedon, E., Haimet, F., Jamet, A., Juste, C., Kaci, G., Kleerebezem, M., Knol, J., Kristensen, M., Layec, S., Le Roux, K., Leclerc, M., Maguin, E., Melo Minardi, R., Oozeer, R., Rescigno, M., Sanchez, N., Tims, S., Torrejon, T., Varela, E., de Vos, W., Winogradsky, Y., Zoetendal, E., Bork, P., Ehrlich, S., & Wang, J. 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464: 59-65.
[7] Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Le Paslier, D., Yamada, T., Mende, D., Fernandes, G., Tap, J., Bruls, T., Batto, J-M., Bertalan, M., Borruel, N., Casellas, C., Fernandez, L., Gautier, L., Hansen, T., Hattori, M., Hayashi, T., Kleerebezem, M., Kurokawa, K., Leclerc, M., Levenez, F., Manichanh, C., Nielsen, H., Nielsen, T., Pons, N., Poulain, J., Qin, J., Sicheritz-Ponten, T., Tims, S., Torrents, D., Ugarte, E., Zoetendal, E., Wang, J., Guarner, F., Pedersen, O., M. de Vos, W., Brunak, S., Doré, J., MetaHIT Consortium (additional members), Weissenbach, J., Ehrlich S., & Bork, P. Enterotypes of the human gut microbiome. 2011. Nature 473: 174–180.
[8] Novembre, J., Johnson, T., Bryc, K., Kutalik, Z., Boyko, A., Auton, A., Indap, A., King, K., Bergmann, S., Nelson, M., Stephens, M. & Bustamante, C. 2008. Genes mirror geography within Europe. Nature 456: 98-101.
[9] Ley, R., Turnbaugh, J., Klein S., & Gordon, J. 2006. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 444: 1022-1023.
[10] Salam, M., McConnell, R., McGregor, J., Avol, E. & Gilliland, F. 2006. Mode of Delivery Is Associated With Asthma and Allergy Occurrences in Children. Ann of Epidemiology 16: 341-346.
[11] De Filippoa, C., Cavalieria, D., Di Paola, M., Ramazzottic, M., Poullet, M, Massartd, S., Collini, S., Pieraccinie, G. & Lionetti, P. 2010. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. PNAS 107: 14691-14696.
[12] A universe of us. Editorial The Opinion Pages. The New York Times. Julio 19, 2010. http://www.nytimes.com/2010/07/20/opinion/20tue4.html?_r=1
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