Por Leonardo Galindo
Hace aproximadamente 3500 millones de años los primeros organismos aparecieron en la tierra [1]; pero pudieron acaso existir otras formas de vida mas ancestrales a estos primeros registros científicos? Actualmente se especula que las primeras formas de vida pudieron derivarse en gran parte del los virus [2]. Sin embargo, los virus no son completamente aceptados como formas de vida, y necesitan de la maquinaria celular para poder replicarse [3].
Sabiendo que la antigüedad de las entidades víricas se remonta a los orígenes de la vida, es difícil argumentar en contra del éxito que han tenido para mantenerse en nuestro planeta. Los virus son capaces de invadir desde bacterias hasta organismos superiores como plantas y animales, en muchos casos, causando enfermedades e incluso la muerte al organismo hospedero.
El VIH
Hay un virus en particular que ha sido causa de preocupación en la especie humana por más de tres décadas: el virus causante del SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), también conocido como VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). El VIH es un virus que ataca precisamente algunas de las células que se encargan de defender a nuestro cuerpo de las enfermedades, también conocidas como células del sistema inmune [4], por lo que el cuerpo termina volviéndose susceptible a diversas enfermedades que de otra manera serían controladas por el organismo.
Aunque posiblemente las primeras muertes debidas al VIH debieron ocurrir en los años 70’s, en 1981 el CDC (Center for Disease Control – por su sigla en ingles) publicó un reporte de 5 jóvenes con neumonía y otras infecciones oportunistas cuyo cuadro clínico mostraba una supresión del sistema inmune [5]. Solo un año después dichos cuadros clínicos se asociarían al SIDA, y solo hasta el año 1983 dos publicaciones proclamarían haber aislado el virus [6] [7]. Estas publicaciones fueron acordadas por grupos liderados por Robert Gallo (Estados Unidos) y Luc Montagnier (Francia), luego de una disputa acerca de quien había sido el descubridor del virus. Aunque una investigación por científicos independientes de los dos laboratorios demostró que el aislamiento usado por Gallo venia del laboratorio de sus colaboradores franceses [8], los laboratorios resolvieron sus diferencias y actualmente son colaboradores (la película: And the Band Played On, muestra los eventos que llevaron al descubrimiento del VIH y la polémica entre estos laboratorios).
En 1985 la primera secuencia del genoma del virus causante del SIDA fue publicada en Nature [9]. Este estudio marcó el camino para empezar a entender como los genes del virus formaban la estructura y las proteínas necesarias para la infección viral. El genoma del VIH codifica no más de 10 genes [10] creando alrededor de 20 proteínas con las cuales se genera la estructura y se permite la infección del virus. Es difícil pensar como algo que parece tan pequeño puede acabar con un ser humano, quien tiene un genoma que codifican entre 20000 y 30000 genes, y con un sistema inmune complejo compuesto de diversos tipos celulares.
De acuerdo al AIDS epidemic update [11] en el año 2008 habían mas de 33 millones de personas en el mundo infectadas con el virus y mas de 2 millones de muertes estuvieron relacionadas con la infección viral. Más de 25 millones de personas han muerto desde que las primeras investigaciones epidemiológicas fueron realizadas en 1981, y aunque los nuevos tratamientos han permitido un control parcial y el aumento de la esperanza de vida en personas infectadas, el VIH continua siendo un problema central en la salud publica mundial.
Origen y evolución del VIH
Una de las principales características de los virus que les ha permitido permanecer por tanto tiempo en la tierra es su “habilidad” de mutar su secuencia (de ADN o ARN) a una tasa mucho mayor que otros organismos. Esto permite al virus cambiar las secuencias de sus genes, lo cual a su vez cambia un poco las proteínas que forman parte de su estructura, haciendo difícil que los mecanismos de defensa del organismo atacado puedan identificar y neutralizar a los agentes infecciosos. Una de las formas en que las células de defensa del cuerpo detectan y erradican una infección es mediante el marcaje de dichos agentes foráneos con anticuerpos, los cuales son una especie de llaves que encajan perfectamente en cerraduras (receptores) de la superficie viral. Una vez se ha marcado al agente foráneo (el virus por ejemplo) otras células pueden identificarlo para su destrucción. Sin embargo, las proteínas virales que controlan la replicación del material genético para generar nuevas partículas virales permiten una alta introducción de cambios, lo que favorece la modificación de las cerraduras de la superficie viral haciendo complicado generar todas las llaves (anticuerpos) para marcar y destruir a los virus. Los virus en vez de comportarse como los miembros de una especie, en donde todos los individuos son bastante parecidos a simple vista, se comportan entonces como una cuasi especie [12], donde cada partícula vírica varia un poco de las otras, haciendo muy difícil su marcaje y eliminación. Sin embargo existe un límite en los cambios que pueden ser introducidos en las proteínas virales luego del cual las proteínas perderían su identidad y se volverían no funcionales; este factor podría entonces también ser aprovechado por los científicos para diseñar nuevas estrategias de combate contra el virus.
La tasa de mutación del VIH puede ser superior a un millón de veces la del ADN de un organismo eucariota (donde las células tienen núcleos); la tasa de cambio es tan rápida que luego de poco tiempo de una infección en un individuo con un tipo de VIH es posible observar distintas líneas virales con diferencias marcadas en su genoma [13].
No solamente las tasas de mutación son testimonio de la plasticidad de estos virus. El origen del VIH es una prueba adicional de cómo ciertos cambios pueden desembocar en virus que trascienden las barreras de especie. El VIH parece haberse originado en primates que poseían reservorios de virus análogos cuya patogenicidad es menor [14] y donde en general la represión inmune esta ausente o no es significativa. Estos virus, conocidos como VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simianos) pudieron sufrir alteraciones dando origen a las líneas de VIH que serían transmitidos luego a los humanos que cazaban o tenían a dichos simios como mascotas.
Estos factores demuestran como los cambios a nivel genético tienen una gran incidencia en la prevalencia de los virus, y específicamente del VIH, en la población humana.
Las ventajas de conocer la secuencia de un genoma completo
Aunque conocer toda la secuencia del genoma del VIH no garantiza una cura inmediata, si es un paso para entender como funciona el virus y que proteínas produce. Adicionalmente, debido a que las altas tasas de mutación permiten modificaciones en la estructura del virus, el poder encontrar regiones con poco cambio o comunes en dicha estructura puede ser clave para atacar todos los miembros de la cuasi-especie vírica. Dichas regiones se encuentran precisamente gracias a que previamente se han analizado las secuencias víricas (genomas) presentes en múltiples individuos hospederos, y se comparan para saber que caracteres o que secciones de caracteres no varían. Este tipo de análisis no solo permite encontrar las regiones constantes para utilizar en la fabricación de drogas y terapias, sino que permite desarrollar una evaluación completa de la evolución del virus, incluyendo las tasas temporales de mutación. Estas últimas son muy relevantes debido a que determinan que tan rápido y en que dosis debe ser administrada una droga para ser efectiva en neutralizar o aminorar el avance del virus.
Los principales medicamentos utilizados en la actualidad para combatir el VIH se basan precisamente en el conocimiento del genoma del virus y su función. Las medicinas anti-retrovirales (el VIH pertenece al grupo de los retrovirus) inhiben o interrumpen partes especificas del ciclo del virus, ya sea en el reconocimiento de los receptores entre el virus y las células hospederas, en la replicación del genoma, o la reintegración de los componentes estructurales del virus una vez estos se forman dentro de las células hospederas [15] [16]. Por ejemplo, la retrotranscriptasa viral permite transcribir la molécula de ARN del virus en una molécula de doble hélice de ADN que se integra al genoma de la célula infectada; los agentes farmacéuticos de control (drogas anti-retrovirales), interfieren con el proceso de generación de la molécula de ADN, haciendo imposible para el virus multiplicar sus proteínas, que son creadas una vez la doble hélice viral es integrada en el genoma hospedero (para ver el ciclo del virus y un ejemplo de cómo actúan las medicinas de control refiérase al siguiente video: http://www.youtube.com/watch?v=RO8MP3wMvqg). Aunque dichos agentes anti-retrovirales suelen ser efectivos mientras su administración sea continua, el VIH (o mejor dicho, algunos de los miembros de la cuasi especie), pueden desarrollar resistencia a dichas drogas.
Si bien es cierto que en la actualidad se ha avanzado considerablemente en el tratamiento del virus del SIDA, aun no existe una vacuna, ni un tratamiento que garantice eliminar el virus completamente del sistema humano. Sin embargo, como suele ocurrir normalmente en la evolución, la especie humana contiene mecanismos de inmunidad natural de los cuales pueden surgir nuevas ideas para la erradicación del virus. Un estudio de mujeres dedicadas a la prostitución en el oeste de África mostró como muchas de ellas no mostraban signos de persistencia del VIH a pesar de estar continuamente expuestas al virus [17]. Al parecer su inmunidad estaba dada por factores inmunológicos de alta especificidad que controlan el virus. Sin embargo, la inmunidad no siempre esta ligada a la posibilidad de producción de defensas especificas; un estudio publicado en el 2005 [18] muestra como mutaciones en los alelos (posibles variantes de cada gen) de los genes que producen los receptores celulares reconocidos por los virus impiden que el virus se ancle a las células y produzca la infección. Aunque las investigaciones para emular factores que surgen naturalmente para contrarrestar el virus no es muy extensa si se compara con la de agentes anti-retrovirales, existen algunos estudios en este campo. Un artículo publicado en la revista de la facultad de química farmacéutica de la universidad de Antioquia, muestra una revisión acerca de un grupo de proteínas que cambian ciertos caracteres (bases) de las secuencias de ADN o ARN foráneo (en este caso el del virus), y su posible implicación en el control del virus [19]. Adicionalmente se han explorado compuestos naturales que pueden llegar ha tener actividades especificas anti-retrovirales como ocurre con algunos compuestos derivados de la medicina tradicional china [20], y compuestos aislados de organismos marinos que están bajo estudios para determinar su actividad antiviral [20].
El VIH se ha convertido en la pandemia más conocida de las últimas décadas. El carácter cambiante del virus es el problema central para los tratamientos que buscan su erradicación. Aunque el VIH todavía afecta a millones de personas en el mundo, el conocimiento del genoma, la estructura y las interacciones fisiológicas de dicha entidad vírica, han permitido un avance importante hacia el desarrollo de una cura definitiva, que esperamos se encuentre en un futuro no muy lejano.
Referencias
[1]http://biogenic-colombia.blogspot.com/2010/03/de-la-biodiversidad-la-diversidad.html
[2]Koonin, E. V. (2009). On the Origin of Cells and Viruses Primordial Virus World Scenario. Natural Genetic Engineering and Natural Genome Editing. G. Witzany. 1178: 47-64.
[3]http://biogenic-colombia.blogspot.com/2009/12/ah1n1-vacunarse-o-no-vacunarse.html
[4]http://en.wikipedia.org/wiki/HIV
[5]Hymes, K. V., T. Cheung, et al. (1981). "Kaposi's sarcoma in homosexual men-a report of eight cases." Lancet 2(8247): 598-600.
[6]Barresinoussi, F., J. C. Chermann, et al. (1983). "Isolation of a T-Lymphotropic Retrovirus from a Patient at Risk for Acquired Immune-Deficiency Syndrome (Aids)." Science 220(4599): 868-871.
[7]Gallo, R. C., P. S. Sarin, et al. (1983). "Isolation of Human T-Cell Leukemia-Virus in Acquired Immune-Deficiency Syndrome (Aids)." Science 220(4599): 865-867.
[8]Chang, S. Y. P., B. H. Bowman, et al. (1993). "The Origin of Hiv-1 Isolate Htlv-Iiib." Nature 363(6428): 466-469.
[9]Ratner, L., W. Haseltine, et al. (1985). "Complete Nucleotide-Sequence of the Aids Virus, Htlv-Iii." Nature 313(6000): 277-284.
[10]http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/COMPENDIUM/compendium.html
[11]http://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/default.asp
[12]Domingo, E., E. Martinezsalas, et al. (1985). "The Quasispecies (Extremely Heterogeneous) Nature of Viral-Rna Genome Populations - Biological Relevance - a Review." Gene 40(1): 1-8.
[13]Nowak, M. (1990). "Hiv Mutation-Rate." Nature 347(6293): 522-522.
[14]Holmes, E. C. (2001). "On the origin and evolution of the human immunodeficiency virus (HIV)." Biological Reviews 76(2): 239-254.
[15]Castagna, A., P. Biswas, et al. (2005). "The appealing story of HIV entry inhibitors - From discovery of biological mechanisms to drug development." DRUGS 65(7): 879-904.
[16]Stanic, A. and J. C. Grana (2009). "Review of antiretroviral agents for the treatment of HIV infection." Formulary 44(2): 47-54.
[17]Trivedi, H. N., F. A. Plummer, et al. (2001). "Resistance to HIV-1 infection among African sex workers is associated with global hyporesponsiveness in interleukin4 production." Faseb Journal 15(8): 1795-+.
[18]Novembre, J., A. P. Galvani, et al. (2005). "The geographic spread of the CCR5 Delta 32 HIV-resistance allele." Plos Biology 3(11): 1954-1962.
[19]Patino, C. and S. Urcuqui-Inchima (2008). "Edition by Apobec, a New Resistance Mechanism to Hiv-1 Infection." Vitae-Revista De La Facultad De Quimica Farmaceutica 15(1): 183-193.
[20]Liu, T., A. X. Li, et al. (2009). "Screening of new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 based on traditional Chinese medicines database." Chinese Chemical Letters 20(11): 1386-1388.
[21]Yasuhara-Bell, J. and Y. Lu (2010). "Marine compounds and their antiviral activities." Antiviral research 86(3): 231-240.
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