Por Adriana Almeida
El consumo de alcohol en nuestra sociedad es en gran medida justificado por sus consumidores como una manera de relajarse luego de una día laboral intenso o como una forma de facilitar la socialización con otras personas. Aunque aún no se ha comprobado totalmente, algunas investigaciones han concluido que un consumo bajo de alcohol, como un vaso pequeño de vino tinto en el día (125 ml), puede ser benéfico para reducir el riesgo de problemas cardiovasculares [1]. Sin embargo, cuando una persona no puede controlarse en su consumo de alcohol diario, o bien no puede sentirse cómodo y relajado sin beber alcohol, ha cruzado la línea de un consumo ‘social’ a una adicción.
Una de las preguntas que los científicos han buscado responder en las últimas décadas, es si existe o no una predisposición genética a la adicción a sustancias como el alcohol y a sustancias alucinógenas. La liberación al público y la finalización de la secuenciación del genoma humano entre el 2000 y el 2003, han permitido identificar un gran número de marcadores moleculares y genes candidatos que potencialmente pueden generar mayor susceptibilidad en los seres humanos a dependencia de sustancias como el alcohol [2]. En este artículo busco mostrar los avances logrados en la investigación científica que relacionan la predisposición genética de ciertas personas con su necesidad y deseo de consumir alcohol de manera incontrolada.
Qué es el alcohol?
Los alcoholes son un grupo de compuestos químicos que usamos comunmente en productos como los desodorantes, cosméticos, jabones y por supuesto en la bebidas desarrolladas a partir de la fermentación de azúcares, como son la cerveza, el vino y los licores destilados.
El alcohol presente en las bebidas fermentadas es clasificado por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos como una droga depresora, la cual al ser consumida, reduce la ansiedad y produce estados de relajación [3].
Qué es el alcoholismo?
La dependencia al alcohol, conocida como ‘alcoholismo’ es una enfermedad que afecta al individuo en su salud y en sus interacciones con la sociedad. El efecto del alcohol en el organismo depende del género, la edad, la estatura, el peso, entre otros [4]. El Instituto Nacional para el abuso del alcohol y el alcoholismo de los Estados Unidos ha identificado cuatro síntomas principales, normalmente presentes en los alcohólicos: ansiedad, pérdida de auto-control, dependencia física y un incremento en la tolerancia al alcohol [5]. Los efectos en la salud asociados con el consumo desmedido de alcohol incluyen entre otros: cirrosis del hígado, pancreatitis, polineuropatía, demencia, enfermedades cardíacas, mayor probabilidad de generar cáncer, deficiencias nutricionales, disfunsión sexual, y en algunos casos la muerte [6].
Bases genéticas de la susceptibilidad al alcoholismo
Estudios antropológicos han demostrado que las diferencias en las prácticas culturales ancestrales entre poblaciones humanas modificaron las condiciones ambientales en las que estas comunidades se desarrollaron; en este contexto la cultura puede ser vista como una fuente de comportamiento adaptativo, en el que los individuos de una población, al modificar su propio entorno, participan en la variación del ambiente en el que se desarrollan, generando nuevas y específicas presiones de selección natural. Estos cambios en el entorno promovidos por aspectos culturales se han visto asociados con un incremento diferencial en las presiones de selección, lo cual ha causado la variación de ciertas frecuencias alélicas (alelos son todas aquellas formas que puede tener un gen en un cromosoma dependiendo de diferencias en su secuencia). Se ha estimado que un 10% de los genes entre poblaciones humanas del mundo son diferentes debido a distintas preciones de selección [7]. Un ejemplo claro del efecto que han tenido las practicas culturales en modificar el ambiente y el genoma humano se ha observado en las diferencias entre poblaciones humanas frente a su capacidad de metabolizar el alcohol [8].
El alcoholismo es una enfermedad compleja que es influenciada principalmente por el ambiente social en el que el individuo vive, incluyendo la cultura en la que nace, el contexto familiar en el que se desarrolla, los ambientes a los que esta expuesto durante su juventud, el estilo de vida, entre otros [1]. Sin embargo, se sabe que hijos de familias con antecedentes de alcoholismo presentan un alto riesgo de convertirse en alcohólicos. Esto se debe a que existe un componente genético de predisposición al alcohol que es hereditario. En los últimos años se han encontrado un número significativo de genes en nuestro genoma que interactúan entre sí y con el ambiente [7], incrementando o reduciendo la susceptibilidad de cada individuo al alcohol.
En las últimas dos décadas se han realizado numerosos estudios sobre los factores genéticos que influencian la dependencia al alcohol [5]; [9]; [10]; [11]; [12]. En estas investigaciones se ha buscado asociar características de susceptibilidad o dependencia al alcohol con regiones del genoma humano para la identificación de posibles genes candidatos involucrados en esta enfermedad. Estos estudios han incluído datos de diversas fuentes, como valoraciones polidiagnósticas relacionadas con la adicción al alcohol y a sustancias ilegales, historial familiar relacionado con alcoholismo, datos electrofisiológicos (los cuales miden las ondas eléctricas emitidas por el cerebro, las cuales pueden ser cuantificadas y se ha encontrado que tienen una alta heredabilidad) y datos genéticos (uso de marcadores moleculares como microsatélites (SSRs, acrónimo en inglés) y polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs, acrónimo en inglés) analizados a través de todo el genoma humano) [9].
Se han encontrado varias regiones del genoma asociadas a dependencia por el consumo de alcohol, de las cuales las más significativas se encuentran localizadas en los cromosomas 4, 7 y 11 del genoma humano [5].
Algunas familias de genes asociadas con dependencia al alcohol
Familia génica GABAA
En el cromosoma 4 se han encontrado varios genes receptores que codifican neurotrasmisores como el -ácido isobutírico. Estos genes pertenecen a la familia génica GABAA y han sido asociados con alcoholismo [13]. El -ácido isobutírico es uno de los inhibidores de sinapsis más abundantes en el cerebro de los vertebrados [14]. Estudios realizados en ratas han mostrado que GABAA agonistas (sustancias que al unirse a un receptor celular generan una respuesta fisiológica en la célula) incrementan la toma de alcohol y GABAA antagonistas (sustancias que al unirse a un receptor celular bloquean una respuesta fisiológica en la célula) reducen la toma de alcohol en estos animales [15]. Los efectos de la regulación diferencial en la expresión del gen GABRA2 (uno de los cuatro genes GABAA localizados en el cromosoma 4) han sido asociadas con dependencia a sustancias como el alcohol [13]; [16]; [5]; [15]. Sin embargo, los efectos de este gen dependen de la etapa de desarrollo del individuo. Durante la infancia, variaciones en la expresión de este gen han sido asociados con síntomas de desorden de conducta, mientras que su efecto en la susceptibilidad al alcoholismo y adicción a drogas alucinógenas se han observado a partir de la adolescencia y en la adultez [5].
Genes alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído deshidrogenasa (ALDH)
Se ha encontrado que variaciones (mutaciones) en los genes ADH1 y ALDH2 pueden cumplir una función preventiva frente al alcoholismo, pues reducen la actividad enzimática relacionada con el metabolismo del alcohol. Estas mutaciones génicas han sido conservadas en poblaciones asiáticas, en las que individuos con baja actividad de estas enzimas experimentan enrojecimiento en la cara, náuseas y taquicardia al consumir alcohol, aunque sea en bajas dosis [8].
Sin embargo, no todos los genes de estas familias génicas cumplen la misma función preventiva frente al alcohol. Mutaciones del gen ADH4 se han asociado a susceptibilidad al alcoholismo y a la adicción por substancias alucinógenas en diferentes poblaciones humanas de origen Europeo-brasilero y Africano-brasilero [17].
Receptor M2
Una región del cromosoma 7 se ha asociado con el alcoholismo y con desordenes afectivos, como la depresión. La proteína codificada por este loci (región del cromosoma en la que se encuentra el gen) se conoce como receptor de muscarini acetilcolina subtipo 2 (mAChRm1) y diferencias alélicas de este gen han sido asociadas igualmente con coeficiente intelectual y además con casos de depresión en mujeres [18].
Otros genes
Otros genes localizados en el cromosoma 11 han sido asociados con dependencia al alcohol, como son PHLDA2 (similar a dominio homologo a pleckstrina), NAPIL4 (similar a proteína ensambladora de nucleosoma), CARS (Cisteína-tARN sintetasa), OSBPL5 (similar a proteína que liga oxisterol). Sin embargo, estos resultados requieren ser confirmados [12].
A manera de conclusión
La Organización Mundial de la Salud ha asociado el alcoholismo con más de 60 diferentes enfermedades humanas, incluyendo cáncer esofágico, cáncer de hígado, cirrosis de hígado, epilepsia, entre otras. Igualmente, se ha estimado que el 65% de los casos de suicidio están relacionados con el consumo desmedido de alcohol, asi como asesinatos y accidentes automovilísticos [19].
El alcoholismo es una enfermedad compleja en la que numerosos genes han sido favorecidos durante la evolución humana, como respuesta a las presiones de selección debidas a prácticas culturales específicas. Actualmente se han identificado varias familias de genes que han sido asociadas al alcoholismo, en las que la presencia de ciertos alelos en un individuo pueden generar mayor o menor predisposición a la dependencia por el alcohol. Sin embargo, el que existan factores genéticos que predispongan a un individuo a ser susceptible a la dependencia al alcohol, no significa que esa persona se convertirá en un alcohólico; pues el ambiente familiar y social en la que el individuo se desarrolla también juegan un papel determinante en el desarrollo de este tipo de adicción.
La identificación de alelos de los genes implicados en la susceptibilidad a la adicción por el alcohol presentes en un individuo, así mismo como su historial clínico familiar y las condiciones socio-familiares en las que se desarrolla, pueden ser muy útiles para la identificación del grado de predisposición al alcoholismo y para el desarrollo de medicina preventiva. A su vez, el conocimiento de los genes asociados al alcoholismo y las rutas metabólicas de las cuales hacen parte dichos genes, puede contribuir positivamente en el desarrollo de futuros tratamientos terapeúticos basados en la terapia génica, en la cual medicamentos específicos pueden ser utilizados para activar o bloquear la expresión de ciertos genes, con el fin de reducir la ansiedad y el deseo por tomar; o para reducir la capacidad de metabolizar el alcohol con el fin de reducir el consumo.
Referencias
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[15]Fehr C, Sander T, Tadic A, Lenzer KP, Anghelescu I, Klawe C, Dahmen N, Schmidt LG, and Szegedi A (2006)" Confirmation of association of the GABRA2 gene with alcohol dependence by subtype-specific analysis." Psychiatr Genet (16) 9-17.
[16]Lappalainen J, Krupitsky E, Remizov M, Pchelina S, Taraskina A, Zvartau E, Somberg LK, Covault J, Kranzler HR, Krystal JH, Gelernter J (2005)" Association between alcoholism and gamma-amino butyric acid alpha 2 receptor subtype in Russian population." Alcohol Clin Exp Res (29) 493- 498.
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[18]Comings DE, Wu S, Rostamkhani M, McGue M, Lacono WG, Cheng LS, MacMurray JP (2003)" Role of the cholinergic muscarinic 2 receptor (CHRM2) gene in cognition." Mol Psychiatry (8) 10-11.
[19]http://www.isdd.co.uk/about/
Por Leonardo Galindo
Hace aproximadamente 3500 millones de años los primeros organismos aparecieron en la tierra [1]; pero pudieron acaso existir otras formas de vida mas ancestrales a estos primeros registros científicos? Actualmente se especula que las primeras formas de vida pudieron derivarse en gran parte del los virus [2]. Sin embargo, los virus no son completamente aceptados como formas de vida, y necesitan de la maquinaria celular para poder replicarse [3].
Sabiendo que la antigüedad de las entidades víricas se remonta a los orígenes de la vida, es difícil argumentar en contra del éxito que han tenido para mantenerse en nuestro planeta. Los virus son capaces de invadir desde bacterias hasta organismos superiores como plantas y animales, en muchos casos, causando enfermedades e incluso la muerte al organismo hospedero.
El VIH
Hay un virus en particular que ha sido causa de preocupación en la especie humana por más de tres décadas: el virus causante del SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), también conocido como VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). El VIH es un virus que ataca precisamente algunas de las células que se encargan de defender a nuestro cuerpo de las enfermedades, también conocidas como células del sistema inmune [4], por lo que el cuerpo termina volviéndose susceptible a diversas enfermedades que de otra manera serían controladas por el organismo.
Aunque posiblemente las primeras muertes debidas al VIH debieron ocurrir en los años 70’s, en 1981 el CDC (Center for Disease Control – por su sigla en ingles) publicó un reporte de 5 jóvenes con neumonía y otras infecciones oportunistas cuyo cuadro clínico mostraba una supresión del sistema inmune [5]. Solo un año después dichos cuadros clínicos se asociarían al SIDA, y solo hasta el año 1983 dos publicaciones proclamarían haber aislado el virus [6] [7]. Estas publicaciones fueron acordadas por grupos liderados por Robert Gallo (Estados Unidos) y Luc Montagnier (Francia), luego de una disputa acerca de quien había sido el descubridor del virus. Aunque una investigación por científicos independientes de los dos laboratorios demostró que el aislamiento usado por Gallo venia del laboratorio de sus colaboradores franceses [8], los laboratorios resolvieron sus diferencias y actualmente son colaboradores (la película: And the Band Played On, muestra los eventos que llevaron al descubrimiento del VIH y la polémica entre estos laboratorios).
En 1985 la primera secuencia del genoma del virus causante del SIDA fue publicada en Nature [9]. Este estudio marcó el camino para empezar a entender como los genes del virus formaban la estructura y las proteínas necesarias para la infección viral. El genoma del VIH codifica no más de 10 genes [10] creando alrededor de 20 proteínas con las cuales se genera la estructura y se permite la infección del virus. Es difícil pensar como algo que parece tan pequeño puede acabar con un ser humano, quien tiene un genoma que codifican entre 20000 y 30000 genes, y con un sistema inmune complejo compuesto de diversos tipos celulares.
De acuerdo al AIDS epidemic update [11] en el año 2008 habían mas de 33 millones de personas en el mundo infectadas con el virus y mas de 2 millones de muertes estuvieron relacionadas con la infección viral. Más de 25 millones de personas han muerto desde que las primeras investigaciones epidemiológicas fueron realizadas en 1981, y aunque los nuevos tratamientos han permitido un control parcial y el aumento de la esperanza de vida en personas infectadas, el VIH continua siendo un problema central en la salud publica mundial.
Origen y evolución del VIH
Una de las principales características de los virus que les ha permitido permanecer por tanto tiempo en la tierra es su “habilidad” de mutar su secuencia (de ADN o ARN) a una tasa mucho mayor que otros organismos. Esto permite al virus cambiar las secuencias de sus genes, lo cual a su vez cambia un poco las proteínas que forman parte de su estructura, haciendo difícil que los mecanismos de defensa del organismo atacado puedan identificar y neutralizar a los agentes infecciosos. Una de las formas en que las células de defensa del cuerpo detectan y erradican una infección es mediante el marcaje de dichos agentes foráneos con anticuerpos, los cuales son una especie de llaves que encajan perfectamente en cerraduras (receptores) de la superficie viral. Una vez se ha marcado al agente foráneo (el virus por ejemplo) otras células pueden identificarlo para su destrucción. Sin embargo, las proteínas virales que controlan la replicación del material genético para generar nuevas partículas virales permiten una alta introducción de cambios, lo que favorece la modificación de las cerraduras de la superficie viral haciendo complicado generar todas las llaves (anticuerpos) para marcar y destruir a los virus. Los virus en vez de comportarse como los miembros de una especie, en donde todos los individuos son bastante parecidos a simple vista, se comportan entonces como una cuasi especie [12], donde cada partícula vírica varia un poco de las otras, haciendo muy difícil su marcaje y eliminación. Sin embargo existe un límite en los cambios que pueden ser introducidos en las proteínas virales luego del cual las proteínas perderían su identidad y se volverían no funcionales; este factor podría entonces también ser aprovechado por los científicos para diseñar nuevas estrategias de combate contra el virus.
La tasa de mutación del VIH puede ser superior a un millón de veces la del ADN de un organismo eucariota (donde las células tienen núcleos); la tasa de cambio es tan rápida que luego de poco tiempo de una infección en un individuo con un tipo de VIH es posible observar distintas líneas virales con diferencias marcadas en su genoma [13].
No solamente las tasas de mutación son testimonio de la plasticidad de estos virus. El origen del VIH es una prueba adicional de cómo ciertos cambios pueden desembocar en virus que trascienden las barreras de especie. El VIH parece haberse originado en primates que poseían reservorios de virus análogos cuya patogenicidad es menor [14] y donde en general la represión inmune esta ausente o no es significativa. Estos virus, conocidos como VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simianos) pudieron sufrir alteraciones dando origen a las líneas de VIH que serían transmitidos luego a los humanos que cazaban o tenían a dichos simios como mascotas.
Estos factores demuestran como los cambios a nivel genético tienen una gran incidencia en la prevalencia de los virus, y específicamente del VIH, en la población humana.
Las ventajas de conocer la secuencia de un genoma completo
Aunque conocer toda la secuencia del genoma del VIH no garantiza una cura inmediata, si es un paso para entender como funciona el virus y que proteínas produce. Adicionalmente, debido a que las altas tasas de mutación permiten modificaciones en la estructura del virus, el poder encontrar regiones con poco cambio o comunes en dicha estructura puede ser clave para atacar todos los miembros de la cuasi-especie vírica. Dichas regiones se encuentran precisamente gracias a que previamente se han analizado las secuencias víricas (genomas) presentes en múltiples individuos hospederos, y se comparan para saber que caracteres o que secciones de caracteres no varían. Este tipo de análisis no solo permite encontrar las regiones constantes para utilizar en la fabricación de drogas y terapias, sino que permite desarrollar una evaluación completa de la evolución del virus, incluyendo las tasas temporales de mutación. Estas últimas son muy relevantes debido a que determinan que tan rápido y en que dosis debe ser administrada una droga para ser efectiva en neutralizar o aminorar el avance del virus.
Los principales medicamentos utilizados en la actualidad para combatir el VIH se basan precisamente en el conocimiento del genoma del virus y su función. Las medicinas anti-retrovirales (el VIH pertenece al grupo de los retrovirus) inhiben o interrumpen partes especificas del ciclo del virus, ya sea en el reconocimiento de los receptores entre el virus y las células hospederas, en la replicación del genoma, o la reintegración de los componentes estructurales del virus una vez estos se forman dentro de las células hospederas [15] [16]. Por ejemplo, la retrotranscriptasa viral permite transcribir la molécula de ARN del virus en una molécula de doble hélice de ADN que se integra al genoma de la célula infectada; los agentes farmacéuticos de control (drogas anti-retrovirales), interfieren con el proceso de generación de la molécula de ADN, haciendo imposible para el virus multiplicar sus proteínas, que son creadas una vez la doble hélice viral es integrada en el genoma hospedero (para ver el ciclo del virus y un ejemplo de cómo actúan las medicinas de control refiérase al siguiente video: http://www.youtube.com/watch?v=RO8MP3wMvqg). Aunque dichos agentes anti-retrovirales suelen ser efectivos mientras su administración sea continua, el VIH (o mejor dicho, algunos de los miembros de la cuasi especie), pueden desarrollar resistencia a dichas drogas.
Si bien es cierto que en la actualidad se ha avanzado considerablemente en el tratamiento del virus del SIDA, aun no existe una vacuna, ni un tratamiento que garantice eliminar el virus completamente del sistema humano. Sin embargo, como suele ocurrir normalmente en la evolución, la especie humana contiene mecanismos de inmunidad natural de los cuales pueden surgir nuevas ideas para la erradicación del virus. Un estudio de mujeres dedicadas a la prostitución en el oeste de África mostró como muchas de ellas no mostraban signos de persistencia del VIH a pesar de estar continuamente expuestas al virus [17]. Al parecer su inmunidad estaba dada por factores inmunológicos de alta especificidad que controlan el virus. Sin embargo, la inmunidad no siempre esta ligada a la posibilidad de producción de defensas especificas; un estudio publicado en el 2005 [18] muestra como mutaciones en los alelos (posibles variantes de cada gen) de los genes que producen los receptores celulares reconocidos por los virus impiden que el virus se ancle a las células y produzca la infección. Aunque las investigaciones para emular factores que surgen naturalmente para contrarrestar el virus no es muy extensa si se compara con la de agentes anti-retrovirales, existen algunos estudios en este campo. Un artículo publicado en la revista de la facultad de química farmacéutica de la universidad de Antioquia, muestra una revisión acerca de un grupo de proteínas que cambian ciertos caracteres (bases) de las secuencias de ADN o ARN foráneo (en este caso el del virus), y su posible implicación en el control del virus [19]. Adicionalmente se han explorado compuestos naturales que pueden llegar ha tener actividades especificas anti-retrovirales como ocurre con algunos compuestos derivados de la medicina tradicional china [20], y compuestos aislados de organismos marinos que están bajo estudios para determinar su actividad antiviral [20].
El VIH se ha convertido en la pandemia más conocida de las últimas décadas. El carácter cambiante del virus es el problema central para los tratamientos que buscan su erradicación. Aunque el VIH todavía afecta a millones de personas en el mundo, el conocimiento del genoma, la estructura y las interacciones fisiológicas de dicha entidad vírica, han permitido un avance importante hacia el desarrollo de una cura definitiva, que esperamos se encuentre en un futuro no muy lejano.
Referencias
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