El primer paso en la respuesta inmune
Por Vanesa Segovia
Como vimos en la anterior temporada, estamos rodeados de un gran cantidad de micro organismos que pueden o no causarnos una enfermedad [1]. Aunque el número de agentes infecciosos que nos rodean es considerable, el hecho que se presente una enfermedad es un evento excepcional.
La verdad es que la entrada de un patógeno a nuestro cuerpo no es una tarea fácil, primero tiene que burlar las barreras físicas que impiden su entrada, como la piel o las mucosas. Aunque tenemos orificios que facilitan su ingreso, esta aparente puerta abierta está muy bien custodiada, el hecho de estornudar o toser expulsa y limpia el tracto respiratorio de potenciales invasores, así como las lágrimas o la orina lavan mecánicamente las superficies de ciertos tejidos. Las mucosas son una trampa muy efectiva para atrapar y expulsar intrusos. Adicionalmente, contamos con poderosos antibióticos que son secretados en la saliva, las lágrimas y la leche materna. En el estómago, ácidos gástricos y enzimas están prestos para desintegrar algún visitante indeseable que halla podido llegar hasta allí [2].
Aun así, hay patógenos astutos que logran burlar este sofisticado entramado de defensa. Por suerte, contamos con el sistema inmune; un batallón de centinelas muy eficientes que están atentos a identificar cualquier elemento ajeno y destruirlo inmediatamente. En parte, nuestra supervivencia depende de su eficiencia para destruir microorganismos invasores. Pero cuidado!, esta es una tarea muy delicada, una equivocación y células propias pueden ser degradadas, lo que llevaría a un colapso del sistema entero. ¿Como pueden los centinelas ser tan precisos y degradar únicamente visitantes peligrosos? ¿Donde radica su eficiencia y precisión?.
Pues bien, el sistema inmune tiene dos estrategias de defensa; (1) la innata, que es muy general pero mas inmediata (ocurre en horas) y (2) la adaptativa, que es más específica pero un poco mas lenta (toma de 3 a 7 días). Las dos estrategias se comunican a través de unas células que se parecen en su forma a las neuronas (células del sistema nervioso), las cuales se han denominado células dendríticas (DC por su sigla en inglés). Este escrito trata de la respuesta inmune innata y como se relaciona con la respuesta adaptativa, ignorando por ahora su interacción con las DC.
Un poco de historia
Antes de la década de los 80 muchas investigaciones se centraban en la inmunidad adaptativa, que parecía muy emocionante, pues como su nombre lo indica “adapta” su respuesta durante la infección para mejorar el reconocimiento específico de un patógeno. Debido a esta plasticidad, puede reconocer funcionalmente cualquier molécula que pertenezca a un visitante indeseado. Además guarda una memoria inmunológica que permite controlar al mismo intruso inmediatamente, si es que se atreve a entrar de nuevo. En la inmunidad adaptativa se hace el reconocimiento formando parejas entre un antígeno con un anticuerpo, siendo el antígeno un compuesto estructural del patógeno que activa al receptor del anticuerpo (proteína en forma de Y). Sus principales protagonistas son células sanguíneas formadas en el hígado, bazo y medula ósea (las células B) o en el timo (células T), las cuales adquieren receptores específicos para antígenos durante su desarrollo. Las células B producen anticuerpos que pueden ser liberados en el torrente sanguíneo, de manera que funcionan independientemente de las células que los producen. Por otro lado, las células T matan células infectadas. Los receptores de las células B y T son generados al azar, cortando y re-arreglando pedazos de genes y pegándolos de nuevo en orden aleatorio [3]. En otras palabras un sistema muy dinámico y eficiente, que reconoce exclusivamente un patógeno determinado. Por lo visto, la respuesta adaptativa la constituyen un batallón de asesinos por naturaleza dispuestos a eliminar el enemigo y que son enviados al lugar de la infección tan pronto es detectada.
La contraparte innata de defensa suena algo aburrida y menos dinámica, ya que esta constituida por receptores que reconocen unos pocos productos microbianos, están presentes desde el nacimiento (sin rearreglar genes) y son producidos por células que están presentes todo el tiempo en los tejidos [4], como se explicará detalladamente más adelante. Experimentos realizados a mediados de los 80 demostraron que los asesinos por naturaleza de la respuesta adaptativa no pueden funcionar solos. Cuando se usaban proteínas purificadas del patógeno, estas no activan las células B o T. Aparentemente, es necesario un co-activador (un elemento adicional desconocido en ese momento) para tener una respuesta inmune con proteínas purificadas. El científico Charles A. Janeway resolvió el misterio, postulando la existencia de un sistema de reconocimiento general de compuestos microbianos (PRR por su sigla en Inglés: Pattern Recogniton Receptors) que era diferente al muy estudiado, y a todas cuentas específico, sistema de la dupla antígeno-anticuerpo [5]. Es decir, los grandes actores del sistema inmune, que hasta ese entonces se habían robado el show, requerían de un comando central que la indicara la presencia del enemigo y el lugar de la invasión.
Se necesitaron cerca de 10 años para empezar a establecer claramente cómo funciona esta interacción. Todo empezó con el descubrimiento de una variante de la mosca de la fruta producida en el laboratorio de Christiane Nusslein-Volhard (nobel en 1995), quien estudiaba el desarrollo embrionario en las moscas. La variante llamada Toll (por la palabra alemana grande, acotada en este caso como “peculiar”), tenía una forma extraña por un defecto en el patrón dorsoventral durante su desarrollo debido a una variación en un gen (unidad de la herencia en seres vivos), que fue nombrado desde entonces como Toll [6]. Ya desde principios de los 90 se especulaba que había procesos comunes entre el patrón dorsoventral y la activación del sistema inmune en la mosca de la fruta [7]. El Dr. Jules Hofman estudiaba el mecanismo que activaba la respuesta inmune innata en la mosca de la fruta, y decidió investigar el posible rol de el gen Toll en la inducción del sistema inmune. En 1996, Hofman publico el artículo donde describía que el rol de el gen Toll era esencial para que la mosca de la fruta tuviera una respuesta inmune ante el ataque del hongo Aspergillus fumigatus [8]. Este descubrimiento fue determinante, pues identificó una pareja receptor-ligando, que estaba involucrado en la activación de la respuesta innata (pues involucra el gen Toll presente desde el nacimiento de la mosca). En 1997 Janeway y su posdoctorante Ruslan Medzhitov publicaron su investigación, donde planteaban la existencia de un receptor Toll en humanos, y mostraban que cuando las células lo expresaban constantemente resultaba ser un elemento importante en la respuesta inmune. Aunque ellos no sabían a ciencia cierta cuál era el activador natural del Toll humano, si especularon que probablemente se trataba de un compuesto microbiano, que a su vez co-estimulaba la respuesta inmune adaptativa [9], comenzando así a resolver el misterio del co-estimulante requerido para activar la respuesta inmune en experimentos que usaban proteínas purificadas. El gen parecido al receptor Toll en humanos fue clonado y fue denominado TLR4 (TLR por su sigla en Inglés: Toll Like Receptor), pero su rol en la percepción del patógeno todavía no estaba muy claro. Sin embargo la respuesta no tardaría en llegar.
El Dr. Bruce Beutler estudiaba un fenómeno descrito desde 1892, donde en un individuo había una respuesta generalizada al ataque de una bacteria, la cual con pequeñas dosis contribuía a la sanación, pero la exposición a altas dosis de bacteria podría resultar letal. Después se conoció que esta respuesta era estimulada por un compuesto en la membrana celular de las bacterias que causaban la infección, el cual actuaba como endotoxina (agente toxico dentro del cuerpo), llamada LPS. El reporte de un ratón que era severamente afectado por la respuesta a la inyección de LPS, contribuyó a plantear la hipótesis de que esto se debía a un defecto en receptor del ratón que percibe LPS [10]. Con estos elementos, Beutler se dedicó a identificar el receptor que podía reconocer LPS y activar la respuesta inmune en ratones incapaces de reconocerlo. Su equipo de trabajo identificó el receptor involucrado en enviar las señales después de reconocer LPS, y reveló por secuencia de ADN que era muy parecido (homólogo) al gen Toll en la mosca de la fruta, este receptor fue denominado TLR2. En 1998 Beutler publicó que el TLR4 de humanos era el receptor de LPS tras el ataque de bacterias patogénicas [11].
De manera que los muy letales y específicos jugadores de la respuesta adaptativa, son alertados de la presencia de un enemigo por los receptores de la respuesta innata, que aunque son “estáticos” y no corren por todo el cuerpo como los anticuerpos, pueden identificar compuestos liberados por microorganismos durante la infección, delatando inevitablemente su ubicación. Dichos compuestos son altamente conservados en los patógenos, como los polisacáridos de la pared externa en las bacterias; la flagelina, proteína que compone el flagelo de algunas bacterias; la quitina, proteína que se encuentra en las paredes celulares de los hongos, de allí que los receptores de la respuesta innata sea conservados, y no tan variables y dinámicos como los receptores de la respuesta adaptativa. Los receptores de la respuesta innata son responsables de; (1) identificar la presencia y tipo de patógeno, (2) provocar respuestas de control, (3) inducir la respuesta adaptativa. La respuesta innata determina la naturaleza y la magnitud de la respuesta adaptativa, y en últimas la eficiencia de la respuesta inmune y con ella nuestra supervivencia. Sin lugar a dudas tienen un rol estelar.
Considerando que los hallazgos de Hoffmann y Beutler dieron un nuevo entendimiento acerca de cómo PRR reconocen patógenos y activan la respuesta inmunológica, revolucionando el entendimiento del sistema inmune, se les otorgó el premio nobel en fisiología y medicina en octubre del 2011.
Implicaciones del hallazgo
Aparentemente los receptores TLR son algunos de los más antiguos y conservados del sistema inmune, dado que están presentes en organismos vertebrados e invertebrados. Después de los hallazgos de Hofman y Beutler hubo una explosión de información relacionada con los TLR, al momento se estima que en mamíferos hay entre 10 a 15 tipos de TLR, y 13 de ellos se han identificado en humanos. Algo sorprendente es la diversidad de moléculas que estos receptores pueden percibir, (entre otros; ácidos nucleicos, lípidos, polisacáridos y proteínas). De manera que cada TLR es activado por una molécula en particular.
Se conoce que las células inmunes pueden producir compuestos utilizados como señales, denominados citoquinas, las cuales inducen inflamación. La inflamación contribuye a bloquear la dispersión del agente infeccioso, restringiendo su acción a un área determinada. La mayoría de los TLRs inducen inflamación después de reconocer un patógeno, congregando células inflamatorias en el sitio de la infección. El equilibrio en el sistema es fundamental, puesto que si bien nos protege del asalto de las enfermedades, una respuesta intensa y prolongada puede ocasionar inflamaciones crónicas, dando lugar a enfermedades como el lupus sistémico o la artritis reumática. De la misma forma, una respuesta exagerada podrían incurrir en la falta de discriminación entre un compuesto extraño y un compuesto propio de nuestro cuerpo, activando involuntariamente el sistema de defensa (proceso auto-inmune) [12].
En el caso del cáncer, las células cancerigenas tienen que evadir el sistema de control inmune para poder progresar, ya que pueden ser reconocidas como células extrañas y ser aniquiladas. Estudios indican que inflamación y cáncer están relacionados. Una apropiada respuesta inflamatoria estimula las células T y puede eliminar células malignas, pero en el caso contrario una inflamación crónica se plantea como un iniciador del desarrollo del tumor. El bloqueo de la producción de células inflamatorias, através de TLRs se considera como una estrategia de control. Actualmente, cerca de 20 drogas están en fase pre- clínica de desarrollo, y mas de una docena ya están en fase clínica [13]. Sin embargo, el bloqueo de múltiples TLR podría ser contraproducente y tener consecuencias indeseadas [14]. Otro uso potencial es el de mejorar la acción de las vacunas manipulando o estimulando los receptores TLR para que la respuesta inmune sea más eficaz [13]. Por otro lado, se ha demostrado que la quimioterapia induce muerte celular, que a su ves libera un compuesto que se une a TLR4 y activa las células T contra el tumor promoviendo la posible cura de la enfermedad. Sin embargo también se ha reportado que algunos TLR estimula la proliferación del tumor maligno, ya que el tumor produce compuestos que al ser detectados por uno de los receptores (TLR2) puede promover la metástasis [15].
Otros ejemplos, como el asma y la rinitis alérgica se presentan por una respuesta in apropiada de las células T. Dado que TLR4 y TLR9 provoca una fuerte respuesta de inducción en las células T. Se están desarrollando drogas que neutralicen esta híper-reacción y de esta manera controlar la enfermedad [13].
En conclusión, el conocimiento de los TLRs a facilitado el entendimiento del muy complejo sistema inmune, y con ello se han planteado nuevos métodos para prevenir y tratar enfermedades, mejorar vacunas, estimular el sistema inmune para atacar tumores cancerigenos, entender por que se da el proceso auto-inmune y desarrollar nuevos tratamientos para inflamaciones crónicas ocasionadas por un proceso autoinmune.
Con estos avances científicos nos hemos aproximado un poco a el ambicioso objetivo de prevenir infecciones y llegar a curar o prevenir enfermedades letales como el cáncer y respuestas autoinmunes. El conocimiento del primer paso en la respuesta inmune ha sido un paso importante para empujarnos hacia un mejor futuro.
Referencias
[1] Galindo L. Le temes a los microorganismos. Septiembre 28 de 2011. http://biogenic-colombia.blogspot.co.uk/2011_09_01_archive.html
[2] http://www.arthritis.org/espanol/pf-sistema-inmunologico.php
[3] Pancer Z, Cooper MD . «The evolution of adaptive immunity». Annual Review of Immunology. 2006.24: pp. 497–518.
[4] Middleton D, Curran M, Maxwell L. «Natural killer cells and their receptors». Transplant Immunology . 2002, 10 (2-3): pp. 147–64.
[5] Janeway CA. Approaching the symptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989, 54:1‐13
[6] Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV. "The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein". Cell 1988, 52 (2): 269–79.
[7] Hultmark D. Immune reactions in Drosophila and other insects: a model for innate immunity. Trends Genet. 1993, 9:178‐183
[8] Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996, 86:973‐983
[9] Medzhitov R, Preston‐Hurlburt P, Janeway CA. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997, 388:394‐397
[10] Heppner G and Weiss DW. High susceptibility of strain A mice to endotoxin and endotoxin‐red blood cell mixtures. J Bacteriol. 1965, 90:696‐703
[11] Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Riccardi‐Castagnoli P, Layton B, Beutler B. Defecitve LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: Mutations in the Tlr4 gene. Science 1998, 282:2085‐ 2088
[12] Yu P. Nucleic acid recognizing Toll-like receptors as therapeutic targets: a focus on autoimmunity and cancer. Journal of receptor, ligand and Chanel research. 2009. 2:19 - 28
[13] Kanzler H, Barrat F, Hessel EM & Coffman R. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonists and antagonists. Nature Medicine. 2007. Vol 13(5): 552-559
[14] Debika B. and Nabiha Y. Expression of Toll-Like Receptors on Breast Tumors:Taking a Toll on TumorMicroenvironment. International Journal of Breast Cancer. 2011. Vol. 2012, Article ID 716564, 1- 6
[15] Sunhwa K, Hiroyuki T, Wan-Wan L, Pascal D, Sergei G, Youngjun K, Jun-Li L, and Michael K.. Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metástasis. Nature. 2009, 457: 102-106